| Research Abstract |
代表者の所属する研究グループでは,これまでに,Alzheimer病(AD)の重要な発症因子の一つと考えられているアミロイドβペプチド(Aβ)と,その結合タンパク質としての性質が見いだされた17β-水酸化ステロイド脱水素酵素(HSD,現在当グループではAβ結合アルコール脱水素酵素[ABAD]と表記)の相互作用によりミトコンドリア機能障害とそれに関連した記憶障害と脳海馬領域での神経変性が引き起こされることを変異型アミロイド前駆タンパク質(mAPP)およびABADの遺伝子を二重導入したマウスを用いて明らかとした(Science 2004)。また,この遺伝子二重導入マウス由来の培養神経細胞を用いて,ミトコンドリア機能の低下が神経細胞のアポトーシスシグナルの活性化をもたらすことを明らかとした(FASEBJ。,2005)。これらの結果を踏まえて,本申請課題では,Aβ-ABAD相互作用によるミトコンドリア機能破綻と神経毒性発現の分子機序をミトコンドリアタンパク質ならびに遺伝子の質的、量的変化の解析を通して解明することを目的として実験計画を立案した。一方,研究計画の立案以降,上記の知見を学会にて発表した際にAβがABADと相互作用するために必要なミトコンドリアへの到達経路に関して質問を受け,Aβ-ABAD相互作用によるミトコンドリア機能破綻を議論するうえで避けては通れぬ非常に重要な課題であると認識した。そこで,平成19年度も前年度に引き続き,計画を若干変更し,ミトコンドリアでのAβ-ABAD相互作用に関連する細胞内Aβ輸送経路を重点的に解析した。培養神経細胞の培地にAβを添加すると,Aβがミトコンドリア内へ移行することを免疫染色により確認した。神経細胞におけるAβ取込みは,糖化最終産物受容体(RAGE)抗体の共存により抑制され,RAGE遺伝子欠損マウス由来細胞では消失していた。これらの結果より,Aβの神経細胞膜の透過にRAGEが関与することを明らかとした。また,Aβ処置が,RAGEを介してp38MAPKを活性化すること,RAGEがAβの輸送担体として機能するこどを見いだした。すなわち今回の知見は,Aβ-ABAD相互作用たよるミトコンドリア機能破綻において重要な鍵を握る細胞外Aβの神経細胞内移行機序を明らかとしたものであり,AD発症機序の解明において極めて有益な知見であると評価される
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