2006 Fiscal Year Annual Research Report
ミクログリアの活性化を介する黒質線条体系ニューロン変性の機序とその防御
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18590052
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
香月 博志 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733)
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| Keywords | パーキンソン病 / ドパミンニューロン / レチノイド / リポ多糖 / 一酸化窒素 / 活性酸素種 / ヒストン脱アセチル化酵素 |
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| Research Abstract |
ミクログリア活性化の制御を念頭に置き、培養中脳組織切片を用いて諸種化合物のドパミンニューロン保護作用について検討した。1.ミクログリアの活性化を抑制することが報告されているレチノイド受容体リガンドの作用を検討した。RARアゴニストのAm80はIFN-γ/LPSの誘導するドパミンニューロン死を抑制したが、RXRアゴニストのHX630は無効であった。HX630はAm80と併用するとAm80のドパミンニューロン保護作用を遮断した。Am80はIFN-γ/LPSによるNO産生の増大やミクログリアの活性化型形態への移行に影響を与えなかったが、その保護作用はTrkBのキナーゼ活性を阻害するK252aなどによって抑制されたことから、神経栄養因子類の産生増大が関与する可能性が示唆された。2.ポリフェノール系化合物のresveratrolは、MPP+、アジ化ナトリウムあるいはトロンビンの誘発するドパミンニューロン死を濃度依存的に抑制した。Resveratrolはsirtuinファミリーのヒストン脱アセチル化酵素を活性化することが知られているが、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬はMPP+毒性に対するresveratrolの保護作用に影響を与えなかった。一方、resveratrolはMPP+による活性酸素種産生増大やグルタチオンの枯渇を顕著に抑制したことから、抗酸化作用がresveratrolの保護作用に関わることが示唆された。これに対して、DNAアルキル化薬の誘発するドパミンニューロン死およびp53アセチル化の亢進は、resveratrolやNADによって抑制され、sirtuin活性化作用がドパミンニューロン保護作用に関与する場合もあることが示された。
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