2006 Fiscal Year Annual Research Report
新規kinase様タンパクTRBファミリーによる細胞の増殖・分化の制御
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18590067
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
林 秀敏 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 助教授 (80198853)
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| Keywords | TRB1 / TRB3 / CDC25A / 細胞周期 / タンパク分解 / DNA傷害 |
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| Research Abstract |
小胞体ストレスによって発現誘導され、小胞体ストレス誘導性のアポトーシスを調節する分子として申請者らが見出したpseudokinase TRB3及びそのファミリー分子の細胞の増殖における影響について検討した。
まず、TRB3のDrosophilaのorthologであるTribblesが細胞周期の正の制御ボスファターゼString/CDC25の分解を促進し、M期への進行を制御することが報告されていることから、ヒトのCDC25Aの発現との関連を調べたところ、TRB1,2,3全てがCDC25Aと結合すること、また、CDC25Aの安定性をTRB3は低下し、TRB1は逆に増加させることがわかった。G1期に同調したHeLa細胞を用いてTRBファミリー分子の発現変化を調べたところ、TRB1の発現は常に一定レベルの発現が見られたが、TRB3はG1からS期にかけては発現量が低いがM期で一時的に発現が上昇することが示された。さらに、TRB3のノックダウンを行うと細胞周期の遅延が見られ、特にM期の延長が確認された。一方、doxombicin等のDNA傷害性の抗癌剤処理によりCDC25Aの発現は低下するが、この場合、TRB1、あるいはTRB3の過剰発現によりその発現はともに回復することが明らかとなった。また、doxorubicin処理によって内因性のTRB3の発現は低下することもわかった。
以上のことから、通常TRB1は常にCDC25Aを安定化させているのに対し、TRB3はCDC25Aタンパクの発現量を負に制御することにより細胞周期をM期からG_1期への移行を補助している可能性が考えられる。一方、DNA傷害時に本来発現が低下するべきTRB3が何らかの理由で発現が高く維持されていると、CDC25Aの発現低下が抑制され、異常な状態のまま細胞周期は進行し、がん化へと導いている可能性が示唆された。
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[Journal Article] CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) regulates osteoblast differentiation.2006
Author(s)
K.Shirakawa, S.Maeda, T.Gotoh, M.Hayashi, K.Shinomiya, S.Ehata, R.Nishimura, M.Mori, K.Onozaki, H.Hayashi, E.Ogata, K.Miyazono, T.Imamura
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Journal Title
Molecular and Cellular Biology 26(16)
Pages: 6105-6116
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