2006 Fiscal Year Annual Research Report
敗血症治療をめざした核内炎症性サイトカインを標的とする阻害剤開発の基礎研究
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18590100
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
伊東 祐二 鹿児島大学, 工学部, 助教授 (60223195)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉村 和久 鹿児島大学, 工学部, 教授 (80127240)
阿邊山 和浩 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 客員助教授 (30284897)
橋口 周平 鹿児島大学, 工学部, 助手 (40295275)
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| Keywords | 敗血症 / 抗体医薬 / HMGB-1 / 炎症 / 阻害剤 / ペプチド |
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| Research Abstract |
全身性炎症症候群SIRSのうち重症度の高い疾患である敗血症(Sepsis)は、米国の統計においても、年間75万人が罹患し、そのうち約30%近くが死亡するという極めて璽篤な疾患である。これまでに、敗血症に対しての様々な治療法の確立が、緊急課題として世界中で試みられてきたが、未だ有効な治療法の確立には至っていない。
本研究の目的は、敗血症の治療薬開発を目標に、核内の炎症性サイトカインとして近年注目されているHMGB-1のアンタゴニストとして、既に我々が確立しているヒト抗体ファージライブラリから抗HMGB-1ヒト抗体を、またランダムペプチドファージライブラリからHMGB-1に対する阻害ペプチドを単離すること、さらには、それらの作用解析を基に、HMGB-1による炎症遷延、増悪、個体レベルでの致死性のメカニズムを明らかにすることで、敗血症に対する新たな治療戦略を考案することである。
本年度は、ヒト単鎖Fv抗体ファージライブラリからHMGB-1に対する特異的な単鎖Fv抗体クローンを2種単離した。これらのクローンのHMGB-1に対する特異的な結合活性は、ELISA並びに表面ブラズモン共鳴解析によって確認された。さらに興味深いことに、これらのクローンのうち1つは、大腸菌細胞内に機能を持った形で産生され、さらに単鎖2量体を形成していることがわかった。しかし、これらの抗体は、HMGB-1によるヒト単核球由来のTHP-1の炎症性サイトカインの分泌の抑制を行うことができず、むしろ1つのクローンは炎症性サイトカインの分泌を単独で促進した。この現象は非常に興味深いが、そのメカニズムは現在検討中である。
現在、さらにHMGB-1の炎症性サイトカインの分泌誘導を抑制する阻害性の抗体、ペプチドの単離を遂行中である。
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