2007 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体LXRα選択的アゴニストリカルデイン類の合成と動脈硬化改善薬の創製
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18590113
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| Research Institution | Tokushima Bunri University |
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Principal Investigator |
福山 愛保 Tokushima Bunri University, 薬学部, 教授 (70208990)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅川 義範 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (50033874)
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| Keywords | リカルデインC / 大環状ビスビベンジル / 核内受容体LXR / パラジウム / Suzuki-Miyaura反応 / アゴニスト / 構造活性相関 / コレステロール |
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| Research Abstract |
核内レセプターLXR(Liver X receptor)には肝臓や小腸に高く発現するαタイプと,全身に存在するβタイプが知られている。これら核内リセプターはコレステロールの代謝に関わる遺伝子発現を制御して,その生体における恒常も性の維持に深く関与していることが知られている。本年度はLXRαの特異的アゴニスト活性を有する大環状ビスビベンジル化合物リカルデインCの合成を分子内ビアリール結合形成による方法で検討した。大環状ビスビベンジルの合成において,大環状の閉環をどの位置で行うかでその合成の特徴が発揮できる。植物は二種類のビスビベンジルを酸化的カップリングで二量化してリカルデインCを生合成しているはずである。我々はこの生合成仮説に従って,閉環前駆体に対してパラジウム触媒下Suzuki-Miyaura反応を応用することで,一挙にビアリール結合させて大環状化する戦略をとった。まず,C-BrとC-OTf間へのPd(0)の酸化的付加の違いを利用してメタル化の位置選択的性を検討した。その結果,2.4等量ビスピナコールボラン存在下ジオキサン中Pd(Ph_3)_4触媒と塩基K_3PO_4の条件で反応すると,C-Brのみが選択的にピナコールボラン化された閉環前駆体が高収率で得られた。次いで,DMF中先程と同じ触媒条件下Suzuki-Miyaura反応を行うと,目的とする環化体が低収率ながら得られた。最後に,脱メチル化すると初めてリカルデインCが合成できた。現在,パラジウムのリガンドにSPhosを用い含水溶媒中で反応すると,大きく収率を改善できることが分かってきた。今後,3個のフェノール性水酸基を可能なメチル保護基に変えた全てのリカリデイン類の合成も完成させ,それらのLXRに対する活性を評価する計画である。
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