2007 Fiscal Year Annual Research Report
トランスポーター活性を考慮した薬物吸収動態の統合的解析
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18590135
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
樋坂 章博 The University of Tokyo, 医学部・附属病院, 特任准教授 (80420206)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
伊藤 晃成 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30323405)
高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90376468)
菅原 寧彦 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90313155)
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| Keywords | 解析・評価 / モデル化 / 薬物動態 / 吸収 / トランスポーター |
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| Research Abstract |
近年、様々な実験的証拠から腸管における薬物代謝の重要性がますます強く示されている。その一方で、薬物代謝酵素CYPの腸管の発現量は肝臓に比べて著しく低く、観察される高い活性を実現するには、薬物がトランスポーターにより代謝酵素近傍に極めて効率的に留められている必要がある。現在まで、そのような代謝酵素とトランスポーターの協調を定量的に説明する生理的モデルはなく、これが生物学的利用率の多寡や薬物間相互作用をin vitro実験から推測する難しさの一因となっている。本研究ではその解析の基礎となる吸収モデルを構築を目標とした。消化管腔から壁細胞、毛細血管へと至る垂直方向と、胃、十二指腸、空腸、回腸、大腸へと至る水平方向の2方向の物質の移動速度を考慮する二次元拡散モデルを用いることで、2方向に対して自由で自然な濃度変化を表現可能とした。差分法で基礎方程式となる非線形偏微分方程式を解いた。実験値や文献の情報から生理的条件を考慮したパラメータを組み込んでシミュレーションを行い、代謝活性、トランスポーター活性が消化管初回通過効果に及ぼす影響を検討したが、現在のところin vivoの腸管の代謝クリアランスを完全に説明するに至っていない。実験条件の改良とさらなるモデルの改良が現在進行中である。
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