2007 Fiscal Year Annual Research Report
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18590138
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
松永 民秀 Shinshu University, 医学部附属病院, 准教授 (40209581)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大森 栄 信州大学, 医学部附属病院, 教授 (70169069)
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| Keywords | デキサメタゾン / リファンピシン / プレグネノロンX受容体 / グルココルチコイド受容体 / ヒト胎児肝細胞 / HNF4α / PGC1α / エピジェネティクス |
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| Research Abstract |
デキサメタゾン(DEX)及びリファンピシン(RIF)によるCYP3A4の誘導には、核内受容体であるプレグネノロンX受容体(PXR)が関与することが知られている。しかし、ヒト胎児肝細胞(HFL)細胞では成人などの成熟した肝細胞と異なりDEXによるCYP3A4の誘導にPXRではなくグルココルチコイド受容体(GR)が直接関与していることを本研究において明らかとした。一方、HFL細胞においてRIFによりCYP3A4が誘導されないのは、PXRの発現が極めて少ないのみならず、核内転写因子であるHNF4α及びPGClαの低発現が原因であり、これにより成人肝細胞と薬物応答性が異なることが示唆された。一方、胎児と成人肝細胞のRIFに対するCYP3A4の応答性の違いに、遺伝子上流の発現調節領域におけるDNAのメチル化や脱アセチル化などエピジェネティクス制御の寄与は少ないことが確認された。また、CYP3A7に相当するサル肝細胞の新規分子種をES細胞由来肝細胞にて見出しmCYP3A7と仮に命名、そのDNAをクローニングした。本分子種のmRNAは、ニホンザル胎仔の肝臓には全く検出できないのに対し、母ザルにはCYP3A8に匹敵する量が発現していることが明らかとなった。
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