2007 Fiscal Year Annual Research Report
トポイソメラーゼI阻害薬の腎排泄機構の解明に基づく個別化投与設計法の基盤構築
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18590139
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| Research Institution | Kinjo Gakuin University |
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Principal Investigator |
水谷 秀樹 Kinjo Gakuin University, 薬学部, 准教授 (80397504)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 真弘 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (70252426)
平工 雄介 三重大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (30324510)
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| Keywords | 薬物トランスポータ / 薬物腎排泄 / 抗がん剤 / イリノテカン / トポテカン / アポトーシス |
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| Research Abstract |
抗がん剤であるI型DNAトポイソメラーゼ阻害薬のイリノテカン及びトポテカンの腎排泄機構を明らかにするため、培養細胞を用いた輸送実験、ラットを用いたクリアランス実験、並びに薬物トランスポータの遺伝子発現系細胞(h0AT1細胞、h0AT3細胞)を用いた薬物輸送の速度論的解析を実施した。
トポテカンのヒドロキシ酸体(A-TPT)のラット臓器取込みクリアランス(CL)は、腎臓≒肝臓>肺>小腸≒心臓>脳の順に高く、臓器特異的な分布を示すことが明らかになった。有機アニオン輸送系の基質であるプロベネシドとの同時投与時には、A-TPTの取込みCLは腎臓においてのみ顕著に低下したことから、A-TPTの腎取込みには、腎特異的な有機アニオン輸送系の関与が示唆された。h0AT3細胞におけるA-TPTの輸送はvector細胞に比べ顕著に促進されたが、h0AT1細胞における輸送には変動が認められなかった。さらに、A-TPTの輸送はh0AT1細胞、h0AT3細胞ともに促進されなかった。これらの結果から、A-TPTの腎移行には少なくとも0AT3が一部関与するものと考えられた。
今後、さらにイリノテカン、トポテカンによる臓器障害をアポトーシス誘導の観点から評価し、臓器障害の検出法を確立し、Pharmacokinetics及びPharmacodynamicsの観点から臓器障害における薬物トランスポータの役割を検証する予定である。
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