2008 Fiscal Year Annual Research Report
メカニズムに基づいたPK-PD解析モデルによる医薬品の最適投与設計
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18590159
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| Research Institution | Osaka University of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
掛見 正郎 Osaka University of Pharmaceutical Sciences, 薬学部, 教授 (00019134)
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| Keywords | 時間薬理学 / 日内変動 / 糖尿病 / 生体恒常系 / ZDFラット / PK-PD |
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| Research Abstract |
本研究は、生体リズムを考慮したSU剤の最適な投与計画の開発を目的とし、これまで正常(Wistar雄性)ラットにおいてTolbutamide (TB)の血糖低下効果が投与時刻によって顕著に変動することを報告してきた。本年度は、糖尿病モデル動物であるZucker Diabetic Fatty (ZDF)ラットを用いて、生体リズムがTBの体内動態と血糖低下効果の関係に及ぼす影響について、正常ラットと比較検討した。
【方法】実験動物としてZucker Diabetic Fatty-Leprfa/CrlCrlj (ZDF雄性)ラット(9週齢;300〜350g)を12時間の昼夜サイクル(06:00hr/18:00hr)下で1週間以上飼育を行い馴化期間とした。実験には12時間絶食後に用いた。血糖基底値は08:00hr/20:00hrのいずれかを実験開始時刻とし、頸静脈から2時間おきに採血した。TBは60%Polyethylene glycol 400水溶液に溶解し、08:00/20:00のいずれかに頸静脈より単回i.v. bolus投与(7.5mg/kg,10mg/kg)した。血漿中インスリン濃度はELISA法で、血漿中グルコース濃度はムタロターゼ・GOD法でそれぞれ測定した。血糖基底値および血漿中インスリン濃度はコサイナーモデル解析を行い、有意水準は5%とした。
【結果と考察】糖尿病態の有無に関わらず、血糖値に有意な日周変動が見られたが、ZDFラットでは正常ラットに比べより大きな振幅と位相の後退が見られた。ZDFラットにおいてTB投与後の血糖低下効果は、正常ラットの場合と同様、明期(休息期)に比べて暗期(活動期)に増強する傾向が見られた。しかし、ZDFラットではTB投与による血糖低下効果の反応性が、正常ラットに比べて顕著に遅延する傾向が見られた。ZDFラットの血漿中TB濃度推移には、投与時刻における差はほとんど見られなかった。一般に、インスリン分泌量は明期(休息期)に比べて暗期(活動期)に増強する傾向が見られ、またインスリン投与後の血糖低下効果も明期(休息期)に比べて暗期(活動期)に増強することが知られているが、ZDFラットにおいても同様であった。しかしながら、ZDFラットにおける血糖低下効果の時間的な遅れは、インスリン抵抗性の増大を示唆することから、ZDFラットの正常時とは異なる血糖基底値等の日周リズムは、インスリン抵抗性の増大がキーなるものと考えられ、現在これについて検討中である。
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Research Products
(2 results)
