心血管リモデリングにおけるプロスタノイドの役割解明とその予防・治療への応用

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18590229
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 原 明義 国際医療福祉大学, 薬学部, 教授 (90164988)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 結城 幸一 旭川医科大学, 医学部, 講師 (80302420)
• Keywords: プロスタグランジンI_2 / 心肥大 / 心筋細胞 / 心筋リモデリング / マウス

Research Abstract

プロスタグランジンI_2(PGI_2)は、その固有の受容体であるIPを介して多彩な生理作用を発揮する。先に我々は、in vivoにおいて内因性PGI_2は圧負荷による心筋細胞肥大と心線維化を抑制することにより、心肥大形成を防御する役割を演じていることを認めた。本研究では、PGI_2の心肥大抑制作用の機序をより詳細に知る目的で、in vitroにおける心筋細胞肥大および非心筋細胞増殖に対するcicaprost(選択的IPアゴニスト)の作用を検討した。心筋細胞肥大の指標として[^<14>C]leucineの取り込みを測定し、非心筋細胞増殖の指標として[^3H]thymidineの取り込みを測定した。野生型マウスから得た非心筋細胞に血小板由来成長因子(PDGF)(5ng/ml)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)(20ng/ml)または血清(0.5%)を作用させると、いずれも非心筋細胞は著しく増殖した。Cicaprost(10^<-5>M)は、PDGFとTNF-αによる非心筋細胞増殖を著明に抑制したが、血清による増殖を抑制しなかった。これは血清による増殖の分子機構が、PDGFやTNF-αとは異なることによると考えられる。また、cicaprost(10^<-5>M)は主要な心筋肥大因子であるcardiotrophin-1(10^<-10>M)による野生型マウスの心筋細胞肥大を抑制しなかった。一方、IP mRNAの発現およびcicaprostによるcAMPレベルの増加は、野生型マウスの心筋細胞より非心筋細胞において顕著であった。非心筋細胞におけるcicaprostの作用は、いずれもIP欠損マウスから得た細胞で消失した。これらの結果、PGI_2は主として非心筋細胞の増殖を抑制することが明らかとなった。