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2007 Fiscal Year Annual Research Report

肺癌における分化異常と遺伝子発現制御異常との関連の分子機序の解明

Research Project

Project/Area Number 18590308
Research InstitutionAichi Cancer Center Research Institute

Principal Investigator

長田 啓隆  Aichi Cancer Center Research Institute, 分子腫瘍学部, 室長 (30204176)

Keywords肺がん / ヒストン修飾 / クロマチン / マイクロRNA
Research Abstract

細胞の未分化能維持や分化誘導において、ヒストン修飾によるクロマチン構造制御の重要性が注目されており、特に高悪性度肺癌に見られる神経内分泌分化と遺伝子発現制御異常の関連を、クロマチン構造制御異常から解明することを目指した。神経内分泌分化誘導因子ASH1を肺癌細胞に導入すると、内分泌顆粒等の神経内分泌分化関連遺伝子群が発現誘導されると共に、ペプチドホルモン・サイトカイン・ケモカイン等のシグナル経路の遺伝子が強く発現誘導され、肺癌悪性化への関与が示唆された。実際の肺癌検体の遺伝子発現を検討すると、これらASH1で発現誘導される遺伝子群は、神経内分秘分化肺癌の代表である小細胞肺癌でも高頻度に発現亢進しており、実際の神経内分泌分化肺癌の発症に関与していることが示唆された。このASH1の遺伝子発現制御の分子機序を検討するためにChIP解析を行った所、ASH1による発現誘導される内分泌顆粒遺伝子のプロモーター領域で、ヒストンH3アセチル化の誘導及び転写抑制性修飾H3K27メチル化の消失が検出された。更にChIP-on-chip解析にて網羅的に検討したところ、ASH1により発現誘導される遺伝子群のほぼ全てでH3K27メチル化が著減していた。以上より、ASH1がH3K27メチル化の制御を介して標的遺伝子の発現を制御することが強く示唆され、このようなヒストン修飾の変化によるクロマチン構造制御異常が、神経内分泌分化という分化異常と遺伝子発現制御異常を関連付ける分子機序であることが強く示唆された。又、肺癌おけるmiRNAの発現異常についても検討し、新たに神経内分泌分化に相関して著明な発現亢進を示すmiRNAを見出した。この発現亢進の意義を解明すべく、miRNAの標的候補遺伝子群の発現変動や、miRNAの発現制御機構について検討を進めている。

  • Research Products

    (15 results)

All 2008 2007 Other

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Roles of achaete-scute homologue 1 in DKK1 and E-cadherin repression and neuroendocrine differentiation in lung cancer2008

    • Author(s)
      Osada H, et. al.
    • Journal Title

      Cancer Research 68

      Pages: 1647-55

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MicroRNAs in Biological and Carcinogenic Processes.2007

    • Author(s)
      Osada H, et. al.
    • Journal Title

      Carcinogenesis 28

      Pages: 2-12

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of a metastasis signature and the DLX4 homeobox protein as a regulator of metastasis by combined transcriptome approach.2007

    • Author(s)
      Tomida S, et. al.
    • Journal Title

      Oncogene 26

      Pages: 4600-08

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Apoptosis induction by antisense oligonucleotides against miR-17-5p and miR-20a in lung cancers overexpressing miR-17-92.2007

    • Author(s)
      Matsubara H, et. al.
    • Journal Title

      Oncogene 26

      Pages: 6099-6105

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel NBS1 heterozygous germ line mutation causing MRE11-binding domain loss predisposes to common types of cancer.2007

    • Author(s)
      Ebi H, et. al.
    • Journal Title

      Cancer Research 67

      Pages: 11158-65

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Alterations of DNA methylation and histone modifications contribute to gene silencing in hepatocellular carcinomas.2007

    • Author(s)
      Kondo Y, et. al.
    • Journal Title

      Hepatol Research 37

      Pages: 974-983

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lineage-specific dependency of lung adenocarcinomas on the lung development regulator TTF-1.2007

    • Author(s)
      Tanaka H, et. al.
    • Journal Title

      Cancer Research 67

      Pages: 6007-6011

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CLCP1 interacts with semaphorin 4B and regulates motility of lung cancer cells2007

    • Author(s)
      Nagai H, et. al.
    • Journal Title

      Oncogene 26

      Pages: 4025-31

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human DREF regulates cell proliferation and ribosomal protein genes.2007

    • Author(s)
      Yamashita D, et. al.
    • Journal Title

      Mol. Cell. Biol 27

      Pages: 2003-13

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RhoB is frequently downregulated in non-small-cell lung cancer and resides in the 2p24 homozygous deletion region of a lung cancer cell line.2007

    • Author(s)
      Sato N, et. al.
    • Journal Title

      Int. J. Cancer 120

      Pages: 543-51

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 神経内分泌分化誘導因子ASH1によるWntシグナル抑制因子DKK1の発現抑制2007

    • Author(s)
      長田啓隆, 他
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-13
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] シンポジウム肺癌の分子生物学と治療の進歩:神経内分泌分化肺癌におけるASH1遺伝子の機能2007

    • Author(s)
      長田啓隆
    • Organizer
      第66回 日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-10-04
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] ASH1 gene may be prototypic "lineage-survival oncogene" and specific therapeutic target for lung cancers with neuroendocrine features.2007

    • Author(s)
      Osada H, et. al.
    • Organizer
      第13回日本遺伝子治療学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2007-06-29
  • [Presentation] CLCP1 interacts with semaphorin 4B and regulates motility of lung cancer cells.2007

    • Author(s)
      Osada H, et. al.
    • Organizer
      AACR annual meeting
    • Place of Presentation
      米国
    • Year and Date
      2007-04-15
  • [Remarks] 愛知県がんセンター研究所 分子腫瘍学部 Webページ

    • URL

      http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/400/420/421/421-03.html

URL: 

Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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