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2007 Fiscal Year Annual Research Report

薬物トランスポーターの発現制御機構の解明と抗癌剤耐性克服への応用

Research Project

Project/Area Number 18590379
Research InstitutionDokkyo Medical University

Principal Investigator

今井 康雄  Dokkyo Medical University, 医学部, 准教授 (10342651)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 藤盛 孝博  獨協医科大学, 医学部, 教授 (30095385)
Keywords腫瘍 / 癌化学療法
Research Abstract

ABC輸送体ABCG2/BCRPはマイトザントロン、SN-38(イリノテカンの代謝活性化体)、トポテカンなどの抗癌剤を細胞外に排出するポンプとして働き、腫瘍細胞に抗癌剤耐性を引き起こす。今までの研究によりエストロゲンレセプター陽性乳癌細胞株では、ABCG2の発現がエストロゲンにより転写以降の段階で劇的に抑制されることが分かっていたが、エストロゲン自体の生理作用のためABCG2の発現抑制のために使用することは困難であった。
そこでエストロゲンに変わりABCG2の発現抑制を可能にする薬剤耐性克服剤を探索する目的で、内因性にABCG2を発現している乳癌細胞株MCF-7、胃癌細胞株MKN1、NCI-N87にABCG2を安定的に高発現させたMCF-7/ABCG2、MKN1/BCRP、N87/ABCG2細胞を樹立して様々な化合物によるABCG2の発現量の変化について検討した。
MCF-7/ABCG2、MKN1/ABCG2、N87/ABCG2細胞の外因性ABCG2発現はp44/p42Mitogen-activated protein kinase(MAPK)阻害剤であるPD98059とU0126によって濃度依存性に著しく抑制された。これらの化合物はMCF-7/ABCG2、N87/ABCG2細胞のSN-38とマイトザントロンに対する耐性をほぼ完全に克服した。FACSによる解析で、この薬剤耐性の克服は細胞内への抗癌剤取り込みの亢進によるものであることが示された。半定量RT-PCRとreal-time RT-PCRによる解析ではPD98059とU0126によるABCG2 mRNAの転写量には変化が認められなかった。サイクロヘキサマイドにより蛋白質の新規合成を停止させABCG2蛋白質量を経時的にウエスタンブロットで解析したところPD98059存在下ではABCG2蛋白質の半減期短縮が認められた。
PD98059によるABCG2蛋白質の分解亢進はユビキチン/プロテオソーム阻害剤であるMG132では抑制されず、エンドソーム阻害剤であるパフィロマイシンA1によって完全に抑制された。以上の結果によりp44/p42 MAPK経路を抑制することによってABCG2のエンドソームでの分解が亢進し、薬剤耐性の克服が可能であることが明らかとなった。これらの結果はp44/p42 MAPK阻害剤が安全で有効な癌化学療法の確立に役立つかもしれないことを示している。

  • Research Products

    (4 results)

All 2008 2007

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] The CD155/poliovirus receptor enhances the proliferation of ras-mutated cells2008

    • Author(s)
      Kono T, Imai Y, et. al.
    • Journal Title

      International Journal of Cancer 122

      Pages: 317-324

    • Description
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [Journal Article] Adenocarcinoma arising in gastric inverted hyperplastic polyp:A case report and review of the literature2007

    • Author(s)
      Kono T, Imai Y, et. al.
    • Journal Title

      Pathology-Research and Practice 203

      Pages: 53-56

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cecal adenocarcinoma with prominent rhabdoid feature:Report of a case with immunohistochemical, ultrastructural and molecular analyses2007

    • Author(s)
      Kono T, Imai Y, et. al.
    • Journal Title

      International Journal of Surgical Pathology 15

      Pages: 414-420

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The CD155/necl-5/PVR enhances the proliferation of ras-mutated cells2007

    • Author(s)
      Imai Y, et. al.
    • Organizer
      第66回日本癌学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-10-03

URL: 

Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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