2007 Fiscal Year Annual Research Report
Birt-Hogg-Dube症候群原因遺伝子(BHD)の腫瘍抑制機能の解明
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18590380
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
小林 敏之 Juntendo University, 大学院・医学研究科, 准教授 (40260070)
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| Keywords | Bhd症候群 / FnipL / mTOR / AMPK / Tsc2 / Fnip1 |
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| Research Abstract |
昨年度見出したBHD産物(Flcn)とFnipLの結合に関して、結合ドメインが双方のC末端領域にあることを明らかにした。さらにFnipLの共発現によりFlcnの局在が核から細胞質優位になることがわかり、その局在変化は結合に依存することが分かった。またFnipLはFnip1と同様にAMPKによりリン酸化されていることが分かった。HeLa細胞において、RNAiによりFlcn、Fnip1、FnipL各々を抑制した場合、S6K1のリン酸化が低下することがわかった。これらの結果から、少なくとも一部の細胞においてFlcn-Fnip1/FnipL複合体がmTOR経路を正に制御する可能性が示唆された。一方、mTOR抑制機能を持つTsc2産物の発現により、Flcnのリン酸化が抑制されることが明らかとなった。Rheb発現によるFlcnのリン酸化の亢進、Raptorの発現抑制によるリン酸化の抑制も確認され、Tsc2〜mTORのシグナル伝達経路によりFlcnのリン酸化が制御されていることが明らかとなった。また欠失変異体を用いた解析により、AMPKによるFlcnリン酸化部位が306〜342番目のアミノ酸残基の領域に存在することが示唆された。これとは異なるN末端領域の主要なリン酸化セリン残基があることも質量分析により明らかとなった。以上の結果から、Flcnは複雑なリン酸化の制御を受ける蛋白であり、mTORを中心とするシグナル伝達系と相互作用し、腫瘍発生の抑制に関与していると考えられる。
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