神経変性疾患における変性部位選択性の分子機序に関するモデル動物遺伝子解析

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18590396
• Research Institution: Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center
• Principal Investigator: 島田 厚良 Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center, 病理学部, 室長 (50311444)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 細川 昌則 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 病理学部, 部長 (00127135)
• Keywords: 神経変性 / 加齢 / プロテオーム / 中間径フィラメント / インターネキシン / 大脳辺縁系 / マウス / モデル

Research Abstract

加齢性神経変性では概して大脳辺縁系選択的にニューロン変性が進行することから、本年度は、辺縁系特異的に発現が変動するタンパク質を同定するために、加齢性神経変性モデルSAMP10を用いたプロテオーム解析を行った。加齢性神経変性モデルとしてSAMP10マウス(3,8,14カ月齢)、正常対照としてSAMR1マウス(3,8,14,21カ月齢)を用いた。脳を大脳辺縁系およびその関連領域と変縁系非関連領域などに分割し、それぞれからタンパク質を抽出した後、蛍光標識2次元ディファレンスゲル電気泳動(2D-DIGE)法にてタンパク発現を解析し、質量分析にて同定した。免疫組織染色を行い、タンパク質の分布を検討した。その結果、SAMP10の大脳辺縁系・関連領域において、3カ月齢と14カ月齢で有意な発現差を示すタンパク質は91個認められた。その中からSAMP10で加齢にともなって顕著に変化し、かつSAMR1との差が際立っていたスポット10個を選び、タンパク質の同定を行った。質量分析の結果、リン酸化α-internexinがSAMP10の大脳辺縁系・関連領域においてSAMR1よりも早期から増加していることが明らかになった。リン酸化タンパク質を特異的に染色するProQ Diamond染色およびα-internexin抗体を用いたウェスタンブロットによって、α-internexinの総発現量は一定で、そのリン酸化の割合が増加することが明らかになった。免疫組織染色の結果、α-internexinは主に軸索に分布していた。軸索に分布する中間径フィラメントであるα-internexinはリン酸によって重合が阻害される事が知られている。従って、α-internexinがSAMP10で早期にリン酸化されることが軸索の変性に関与することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Limbic structures are prone to age-related impairments in proteasome activity and neuronal ubiquitinated inclusions in SAMP10 mouse: A model of cerebral degeneration. (2008)
  • Author(s): Shimada, A., Keino, H., Kawamura, N., Chiba, Y., and Hosokawa, M.
  • Journal Title: Neuropathology and Applied Neurobiology 34 Pages: 33-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Manipulation of caloric content but not diet composition, attenuates the deficit in learning and memory of senescence-accelerated mouse strain P8. (2008)
  • Author(s): Komatsu, T., Chiba, T., Yamaza, H., Yamashita, K., Shimada, A., Hoshiyama, Y., Henmi, T., Otani, H., Higami, Y., Ingram, D.K., and Shimokawa, I.
  • Journal Title: Experimental Gerontology 43 Pages: 339-346
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuronal toxicity of expanded polyglutamine depends on intracellular distribution in addition to the expression level. (2008)
  • Author(s): Satoh, M., Shimada, A., Kawamura, N., Chiba, Y., Yoshikawa, K., Ishii, S., Furukawa, A., Kumagai, N., and Hosokawa, M.
  • Journal Title: Neuropathology (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Age-related increase of superoxide generation in the brains of mammals and birds. (2008)
  • Author(s): Sasaki, T., Unno, K., Tahara, S., Shimada, A., Chiba, Y., Hoshino, M., and Kaneko, T.
  • Journal Title: Aging Cell (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced expression of MAb6B4-epitopes on chondroitin sulfate proteoglycan aggrecan in perineuronal nets from the cerebral cortices of SAMP10 mice, a model for age-dependent neurodegeneration. (2008)
  • Author(s): Saitoh, Y., Matsui, F., Chiba, Y., Kawamura, N., Keino, H., Satoh, M., Kumagai, N., Ishii, S., Yoshikawa, K., Shimada, A., Maeda, N., Oohira, A., and Hosokawa, M.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Research (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of pro-inflammatory cytokines and microglia in an age-associated neurodegeneration model, the SAMP10 mouse. (2007)
  • Author(s): Kumagai, N., Chiba, Y., Hosono, M., Fujii, M., Kawamura, N., Keino, H., Yoshikawa, K., Ishii, S., Saitoh, Y., Satoh, M., Shimada, A., and Hosokawa, M.
  • Journal Title: Brain Research 1185 Pages: 75-85
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 加齢性神経変性モデルSenescence-accelerated mice SAMP10におけるエイコサノイドの網羅的定量解析 (2007)
  • Author(s): 吉川圭介、北芳博、島田厚良、石井さなえ、古川絢子、河村則子、千葉陽一、熊谷直子、清水孝雄、細川昌則
  • Organizer: 第80回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20071211-13
• [Presentation] 老化促進モデルマウスの海馬の興奮毒性に対する脆弱性とミクログリアの応答異常 (2007)
  • Author(s): 石井さなえ、島田厚良、千葉陽一、吉川圭介、古川絢子、河村則子、熊谷直子、細川昌則
  • Organizer: 第12回グリア研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2007-11-17
• [Presentation] 海馬興奮毒性における二相性プロスタノイド産生(脂質の網羅的質量分析) (2007)
  • Author(s): 吉川圭介、北芳博、島田厚良、細川昌則、清水孝雄
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] 神経変性モデルSAMP10マウスにおけるミクログリア退行変性の早期出現 (2007)
  • Author(s): 石井さなえ、島田厚良、吉川圭介、千葉陽一、河村則子、古川絢子、細川昌則
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] 神経変性モデルSAMP10マウスの海馬の興奮毒性に対する脆弱性とミクログリアの応答異常 (2007)
  • Author(s): 島田厚良、石井さなえ、吉川圭介、千葉陽一、河村則子、古川絢子、細川昌則
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] プロテアソーム活性阻害とユビキチン化封入体形成がSAMP10マウス由来培養神経細胞に与える影響 (2007)
  • Author(s): 千葉陽一、島田厚良、熊谷直子、河村則子、吉川圭介、石井さなえ、古川絢子、細川昌則
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] SAMP10マウス大脳皮質におけるプロテオグリカン関連エピトープ6B4の発現低下 (2007)
  • Author(s): 松井ふみ子、齊藤優子、河村則子、慶野裕美、千葉陽一、熊谷直子、石井さなえ、吉川圭介、島田厚良、前田信明、大平敦彦、細川昌則
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] SAMP10由来初代培養神経細胞を用いたユビキチン化封入体形成の病的意義 (2007)
  • Author(s): 千葉陽一、島田厚良、熊谷直子、河村則子、吉川圭介、石井さなえ、古川絢子、細川昌則
  • Organizer: 第22回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • Place of Presentation: 酒田
  • Year and Date: 2007-07-27
• [Presentation] プロテオミクス解析を用いたSAMP10の加齢性大脳萎縮に伴うタンパク質の発現変動 (2007)
  • Author(s): 古川絢子、及川伸二、島田厚良、細川昌則
  • Organizer: 第22回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • Place of Presentation: 酒田
  • Year and Date: 2007-07-27
• [Presentation] SAMP10を用いた加齢性中枢神経変性における神経炎症の関わりについて-proinflammatory cytokinesの加齢変化と脳萎縮- (2007)
  • Author(s): 熊谷直子、千葉陽一、細野正道、藤井庄人、河村則子、吉川圭介、石井さなえ、古川絢子、島田厚良、細川昌則
  • Organizer: 第22回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • Place of Presentation: 酒田
  • Year and Date: 2007-07-27
• [Presentation] 加齢に伴うミクログリアの退行性変化 (2007)
  • Author(s): 石井さなえ、島田厚良、千葉陽一、吉川圭介、古川絢子、河村則子、熊谷直子、細川昌則
  • Organizer: 第22回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • Place of Presentation: 酒田
  • Year and Date: 2007-07-27
• [Presentation] 老化促進モデルマウスSAMP1系統における被毛と皮膚の加齢変化 (2007)
  • Author(s): 佐倉正明、平出孝枝、河村則子、千葉陽一、熊谷直子、吉川圭介、石井さなえ、古川絢子、島田厚良、細川昌則
  • Organizer: 第22回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • Place of Presentation: 酒田
  • Year and Date: 2007-07-26
• [Presentation] 老化促進モデルマウスの海馬の興奮毒性に対する脆弱性とミクログリアの応答異常 (2007)
  • Author(s): 島田厚良、石井さなえ、吉川圭介、千葉陽一、河村則子、熊谷直子、細川昌則
  • Organizer: 第48回日本神経病理学会総会・学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-05-30
• [Presentation] SAMP10マウスにおけるユビキチン化封入体形成の病的意義に関する培養系を用いた解析 (2007)
  • Author(s): 千葉陽一、島田厚良、熊谷直子、河村則子、吉川圭介、石井さなえ、細川昌則
  • Organizer: 第48回日本神経病理学会総会・学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-05-30
• [Book] Aging and proteoglycans. In: Neural proteoglycans 2007 (2007)
  • Author(s): Saitoh Y, Chiba Y, Shimada A
  • Total Pages: 17
  • Publisher: Research Signpost(Kerala, India)