| Research Abstract |
昨年度までの研究により,サプレッサーマクロファージ(S-MΦ)と標的T細胞との混合培養後に,T細胞内のアルドース還元酵素(aldose reductase; AR)のチロシン残基(Tyr)の脱リン酸化が誘導されていることが確かめられたことから,今年度は,S-MΦから標的T細胞への抑制性シグナルの伝達と標的T細胞内のARのTyr脱リン酸化とのかかわりについての検討を中心にさらに研究を進め,以下のような成績を得た.(1)マウスARのアミノ酸配列中のTyr40は,チロシンキナーゼリン酸化部位のコンセンサス配列([R, K]-x(3)-[D, E]-x(2)-Y)中にあることが分かった.また,その他の動物種(ヒト,ウシ,ブタ,ウサギ,ラット)のARアミノ酸配列中にも同様の条件を満たすTyrが存在していることを確認した.(2)T細胞内においては,AR蛋白は,構成的に発現しており,Con Aや抗CD3/抗CD28抗体で刺激した場合,T細胞内のAR蛋白の発現量には,ほとんど影響しないことが分かりた.他方,標的T細胞をS-MΦと混合培養した場合でも,T細胞内のAR蛋白の発現プロフィールに変化は認められなかった.(3)抗CD3/抗CD28抗体刺激で誘導されるT細胞マイトジェネシスが,AR阻害剤の添加により,強く抑制されることから,TCR/CD28を介するシグナル伝達系とARとの関連について検討を行ったところ,抗CD3/抗CD28抗体刺激によって誘導される標的T細胞内のMAPキナーゼ(ERK1,2)のリン酸化は,S-MΦとの混合培養によっては影響を受けないことが分かった.従って,ARは,TCRからのRas→Raf→MEK→ERK→Fosに至るシグナル伝達系とは別の,CD28からPI3K→PIP3→Akt→→→NFκBに至るパスウェイに関与している可能性が考えられる.現在,S-MΦにより,標的T細胞内でのARのTyr脱リン酸化が誘導されるメカニズムについてさらに検討を進めている.
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