HIVの補助受容体利用性のシフトを予測する方法論の確立

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18590533
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 前田 洋助 熊本大学, 大学院医学薬学研究部, 助教授 (30284764)
• Keywords: HIV / 補助受容体 / エンベロープ / V3

Research Abstract

HIVはその補助受容体利用からCCR5を利用するR5ウイルスとCXCR4を利用するX4ウイルスに分類され、病態の悪化とともにR5ウイルスからX4ウイルスヘシフトすると考えられている。今回はその中間体と考えられているCCR5とCXCR4を利用するR5X4ウイルスに着目してそのシフトに関与するウイルスエンベロープ部位を決定した。使用した89.6株はCXCR4阻害剤での感染阻害が強く、よりCXCR4利用側にシフトしたウイルスであるが、その補助受容体利用を主に決定しているエンベロープのV3領域の単独アミノ酸置換ウイルスを作製し、そのシフトに関与している部位を決定した。以前の報告からV3領域の11番、24番、25番のアミノ酸がCXCR4利用と関連していると考えられているので、今回は89.6株のV3領域の11番、24番、25番の変異ウイルスを作製し、その補助受容体利用と補助受容体阻害剤感受性を補助受容体発現NP2/CD4細胞株を使用して検討した。いずれの変異株ウイルスも野生株89.6と同様にCCR5とCXCR4を利用するR5X4ウイルスであった。補助受容体阻害剤に対する感受性では、24番および25番の部位の変異体はすべてCCR5阻害剤では阻害されず、CXCR4阻害剤で阻害を受けることから、野生株と同様にCXCR4利用側へシフトしているウイルスであることが示された。一方11番のアミノ酸変異ウイルスはCCR5阻害剤で阻害され、CXCR4阻害剤で阻害を受けないこと、さらにCCR5低発現細胞への感染効率が相対的に高いことより、CCR5へ比較的強い親和性を有していると考えられ、CCR5利用側へシフトしていることが判明した。以上のデータより89.6株においてはV3領域の11番目のアミノ酸が補助受容体シフトに重要であり、24番ないし25番目のアミノ酸は関与していないことが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Resistance profile of a neutralizing anti-HIV monoclonal antibody, KD-247, that shows favourable synergism with anti-CCR5 inhibitors. (2006)
  • Author(s): Yoshimura K, Shibata J, Kimura T, Honda A, Maeda Y, Koito A, Murakami T, Mitsuya H, Matsushita S
  • Journal Title: AIDS 20(16) Pages: 2065-2073