クローン病における抑制性腸管マクロファージの分化・機能異常の解析

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18590700
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 久松 理一 Keio University, 医学部, 助教 (60255437)
• Keywords: 腸管マクロファージ / クローン病 / 腸内細菌 / M-CSF / 炎症性サイトカイン / IL-23 / IFN-g

Research Abstract

我々は腸管マクロファージ(Mφ)の腸管恒常性の維持と腸炎発症における役割について研究を進めており、正常マウス腸管MφはM-CSFでin vitro分化誘導されるMφに機能が類似しており、細菌貧食能を有しTNFαやIL-6を産生するがTh1誘導性のIL-12やIL-23を産生せず、むしろ抑制性サイトカインIL-10を高産生するタイプであること、この分化誘導には内因IL-10が必要であることを報告した。すなわち腸管MφはTh1型adaptive immunityへの過剰なシフトを抑制する抑制性Mφの一面を有していた。さらにTh1型腸炎自然発症モデルマウスであるIL-10 KO miceを解析した結果から同miceでは骨髄単球由来M-CSF誘導性Mφや腸管Mφに分化異常が起こり細菌認識によりIL-12とIL-23を異常産生しTh1型免疫反応が誘導されることが明らかとなった(Kamada N,Hisamatsu T, et. al.J.Immunol 2005)。さらに腸管Mφの機能をヒトCrohn病(CD)で解析することにより同疾患の病態形成における抑制性腸管Mφの機能異常の関与を明らかにし、発症機序における腸内細菌認識の制御異常の解明を目指した。ヒトCD患者の一部では末梢血からのM-CSFによるMφへの分化が障害されていることが判明し、内因性IL-10の産生低下によるものと考えられた。しかしながら、この現象は全てのCD病患者に認められたわけではなかった。そこで我々は腸管局所Mφの機能がIL-10 KO miceと同様にCD患者で変化していると考え腸管マクロファージの機能解析を行った。まず、CD腸管粘膜ではCD14+CD33+の単球由来細胞の分画比率の増加を認め、この細胞群は単離培養すると紡錘形CD68+の付着細胞、すなわちMφと考えられた。CD患者手術標本より単離されたこの腸管Mφはコントロール(大腸癌患者非癌部)、潰瘍性大腸炎患者と比較しE.coli、E.feacalis刺激に対して高濃度のIL-12とIL-23を産生した。さらにIL-23は粘膜局所のT cell、NK cellからのIFN-g産生を促進し腸管局所の免疫応答をTh-1へとシフトさせているkeyサイトカインであることがわかった。しかもIFN-gは腸管Mφの分化に影響を及ぼしよりIL-23高産生型腸管Mφへと分化誘導する作用を有していることも判明した。このようにヒトクローン病においても腸管Mφの機能異常、特にIL-23-IFN-gを中心とした炎症サイクルが病態形成に深く関与していることが明らかとなった(Kamada N,Hisamatsu T,Hibi T, et. al.J. Clin Invest in press)。

Research Products

• [Journal Article] Unique CD14-positive intestinal macrophages contribute to the pathogenesis of Crohn's disease via IL-23/IFN-g axis (2008)
  • Author(s): Kamada N, Hisamatsu T, Okamoto S, Chinen H, Kobayashi T, Sato T, Sakuraba A, Kitazume M. T, Sugita A, Koganei K, Akagawa K. S, Toshifumi Hibi T.
  • Journal Title: J. Clin Invest 118(6) Pages: 2269-2280
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nonpathogenic Escherichia coli strain Nissle 1917 inhbits signal transduction in intestinal epithelial cells (2008)
  • Author(s): Kamada N, Maeda K, Inoue N, Hisamatsu T, Okamoto S, Hong KS, Yamada T, Watanabe N, Tsucbimoto K, Ogata H, Hibi T
  • Journal Title: Infect Immun. Jan;76(1) Pages: 214-220
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lamina propria c-kit+ immune precursors reside in human adult intestine and differentiate into natural killer cells (2007)
  • Author(s): Chinen H, Matsuoka K, Sato T, Kamada N, Okamoto S, Hisamatsu T, Kobayashi T, Hasegawa H, Sugita A, Kinjo F, Fujita J, Hibi T
  • Journal Title: Gastroenterology Aug;133(2) Pages: 559-573
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exclusive increase of CX3CR1+CD28-CD4+ T cells in inflammatory bowel disease and their recruitment as intraepithelial lymphocytes (2007)
  • Author(s): Kobayashi T, Okamoto S, Iwakami Y, Nakazawa A, Hisamatsu T, Chinen H, Kamada N, Imai T, Goto H, Hibi T
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis. July;13(7) Pages: 837-846
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Unique intestinal dendritic cell-like macrophages contribute to the path ogenesis of Crohn's disease via IL-23/IFNg axis (2008)
  • Author(s): Tadakazu Hisamatsu
  • Organizer: 8th Colloquium for the Study of Gastrointestinal Defense System
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2008-01-12
• [Presentation] クローン病における腸管マクロファージによる腸内細菌認識異常とTh-1誘導-マクロファージを中心とした炎症サイクル- (2007)
  • Author(s): 久松 理一, 鎌田 信彦, 岡本 晋, 日比 紀文
  • Organizer: 第93回日本消化器病学会総会シンポジウム
  • Place of Presentation: 青森
  • Year and Date: 20070419-21
• [Presentation] Intestinal macrophages suppress excess immune response to enteric flora and breaking it up causes intestinal inflammation (2007)
  • Author(s): Tadakazu Hisamatsu, Nobubiko Kamada, Susumu Okamoto, Toshifumi Hibi
  • Organizer: AGA-JSME joint symposium第93回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 青森
  • Year and Date: 20070409-21
• [Presentation] Intestinal macrophages in human crohn's disease produce excess IL-23 in response to commensal bacteria (2007)
  • Author(s): Kamada N, Hisamatsu T, Okamoto S, Chinen H, Hibi T
  • Organizer: 13th International Congress of Mucosal Immunology
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2007-07-10
• [Presentation] Abnormally differentiated intestinal macrophages in human crohn'sdisease produce excess IL-23 in response to the enteric bacteria (2007)
  • Author(s): Kamada N, Hisamatsu T, Chinen H, Kobayashi T, Okamoto S, Hibi T
  • Organizer: Digestive Disease Week and the 108th Annual Meeting of the AGA Institute
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 2007-05-21
• [Book] 腸管免疫研究の最前線-腸管の恒常性維持と炎症性腸疾患におけるその破綻 (2008)
  • Author(s): 久松 理一, 鎌田 信彦, 日比 紀文
  • Total Pages: 13-18
  • Publisher: 中外医学社