| Research Abstract |
C型肝炎ウイルス(HCV)感染に際して,複製の中間産物である二本鎖RNAがTLR3により認識され,内因性のインターフェロン(IFN)を主とした自然免疫が抗ウイルス機構として作動する.HCV NS5BはそのRNAポリメラーゼ活性によりTLR3,TRIF,IRF-3を介して内因性IFNを誘導した.NS5Bによる内因性IFNの誘導に対し,NS3,NS4A,NS4B,NS5Aがこの誘導を抑制した.これらHCV蛋白による自然免疫機構の抑制が,HCVの持続感染成立の一因である可能性が示された.
PKR,MxAはIFNにより誘導される遺伝子で,ウイルス増殖を抑制する.Huh7 PKRノックダウン細胞とMxAノックダウン細胞を樹立し,HCV増殖に対するPKRおよびMxAの働きを検討した.コントロール細胞とノックダウン細胞でのHCVレプリコン増殖を比較したところ,PKR/MxAノックダウン細胞において,増殖がコントロール細胞に比し上がっていた.さらに,全長ゲノムを細胞に導入したところ,PK/MxAノックダウン細胞において,コア抗原がコントロール細胞に比し,より多く分泌されていた.また,IFN添加により,PKRノックダウン細胞では,IFNの抗レプリコン活性が減弱していた.PKRおよびMxAは,HCV増殖抑制において,重要な役割を担うことが示された.
次に,p53のHCV感染・増殖に及ぼす影響を検討した.p53をノックダウンしたHuh7細胞では,全長HCVゲノム,HCVレプリコンともにコントロール細胞に比べて増殖効率が高かった.また,p53をノックダウンしたHuh7細胞では,HCVコア蛋白の分泌量がコントロール細胞に比べて高かった.p53のHCV増殖抑制作用はN端のtransactivationドメインを介していた.p53がHCVに対する宿主の自然免疫機構において重要な役割を果たしていることが示された.
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