2007 Fiscal Year Annual Research Report
インターフェロンシステムを攪乱するC型肝炎ウイルス蛋白の網羅的解析
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18590718
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
加藤 直也 The University of Tokyo, 医学部・附属病院, 特任講師 (90313220)
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| Keywords | C型肝炎ウイルス / インターフェロン / 自然免疫 / p53 / PKR / MxA / OAS-1 / ノックダウン |
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| Research Abstract |
まず,p53がC型肝炎ウイルス(HCV)の増殖に及ぼす影響を検討した.p53ノックダウン(KD)Huh7細胞を樹立し,HCVのtransfection/infectionを行ったところ,HCV全長ゲノム,サブゲノムレプリコンともにコントロールに比べて増殖効率が高かった.p53のHCV増殖抑制作用はN端のtransactivationドメインを介していた.p53がHCVに対する宿主の自然免疫機構において重要な役割を果たしていることが明かになった.
次に,インターフェロン(IFN)に誘導される遺伝子で,ウイルス増殖抑制機能が想定されているPKR,MxA,OAS-1がHCVの増殖に及ぼす影響を検討した.それぞれの分子のKD細胞を樹立しHCV増殖につき検討した.PKR KD細胞では,HCV増殖がコントロールに比し増加していた.また,PKR KD細胞でも,IFN治療中のC型慢性肝炎患者での血中に相当するIFN濃度では,良好なHCV増殖抑制効果が得られた.PKRは,自然免疫におけるHCV増殖抑制において重要であるが,IFN治療において必須の分子ではなかった.
次に,MxA KD細胞においてもHCV増殖がコントロールに比し増加していた.また,MxAの強制発現によりHCV増殖は減弱した.さらに,MxA KD細胞ではIFNの抗HCV効果がコントロールに比し減弱していた.MxAはHCV増殖抑制において重要であった.
続いて,OAS-1をHCV増殖細胞に強制発現したところ,HCV増殖は減弱した.OAS-1はHCV増殖抑制において重要であった.また,アミノ酸置換を引き起こすような一塩基多型を有するOAS-1はHCV増殖抑制効果が低く,このような患者では病態が進行しやすいことを明らかにした.
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