2006 Fiscal Year Annual Research Report
熱ショック蛋白による成熟チャンネル増加機序の解明とその慢性心房細動治療への応用
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18590775
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
久留 一郎 鳥取大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60211504)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
二宮 治明 鳥取大学, 医学部, 助教授 (80212124)
星川 淑子 鳥取大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (10181489)
三明 淳一郎 鳥取大学, 医学部, 助手 (40372677)
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| Keywords | 熱ショック蛋白 / Kv1.5チャンネル / 小胞体 / ゴルジ体 / 細胞内輸送 / CHIP |
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| Research Abstract |
心房細動の慢性化に伴うリモデリングにより減少するKv1.5チャンネルは薬剤抵抗性心房細動の発生に重要であるためにこのチャンネルを増加させる方法を見出すことが重要である。我々はチャンネル蛋白のプロセッシングの過程を制御することでKv1.5を増加させる方法を探索してきた。電位依存性Kチャンネルのプロセッシングには分子シャペロンの関与が重要であると推定されている。そこで本年度は研究の目的ならびに実施計画に基づき以下の成果を得た。HSPファミリーの安定発現Hela細胞にKv1.5を遺伝子導入することでHSF-1ならびにHSP70の発現細胞にてKv1.5の蛋白量の増加を認めたが、HSP27, HSP40ではその増加作用は認められなかった。次にHSP70とKv1.5を共発現させるとHSP70の発現に伴ってKv1.5が増加した。このKv1.5増加作用がKv1.5の分解の抑制の可能性を検討するためにHSP70のKv1.5ユビキチン化に及ぼす作用を見たがHSP70はそのユビキチン化を促進することない所見からHSP70はプロテアソームによるKv1.5の分解には影響していない。Kv1.5は細胞内でのKv1.5はHSP70の発現によってゴルジ体ならびに小胞体でその局在が増加した。HSP70の発現はIkur電流を増加させ、colhichineやbreferdineの投与によりHSP70のIkur増加作用は消失することからHSP70はKv1.5チャンネル蛋白のゴルジ体ならびに小胞体での蛋白の安定化を介してIkurを増加させることが明らかとなった。即ち、分子シャペロンの中でもHSP70はKv1.5と結合して小胞体での蛋白の安定化を起こす。しかし一方でHSP70はE3 ligase CHIPと相互作用して蛋白の品質管理を行っていると考えられており、蛋白の安定化と品質管理による蛋白の分解の両方の経路をどのように使い分けるのかに関しての機序は明らかではない。以上から次年度はKv1.5の細胞内プロセッシングには分子シャペロンとHSP依存性E3リガーゼCHIPとの相互関連をその過剰発現ならびにノックダウンの研究を中心に検討を行う予定である。
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