2007 Fiscal Year Annual Research Report
急性肺傷害におけるスフィンゴシン脂質代謝酵塗を用いた遺伝子治療の試み
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18590848
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
西村 善博 Kobe University, 医学系研究科, 准教授 (20291453)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小谷 義一 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (90403287)
岡田 太郎 神戸大学, 医学系研究科, 准教授 (80304088)
西馬 照明 神戸大学, 医学系研究科, 医学研究員 (10379414)
平田 健一 神戸大学, 医学系研究科, 教授 (20283880)
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| Keywords | スフィンゴシン1リン酸 / スフィンゴシンキナーゼ / 線維芽細胞 / 急性喘息モデル |
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| Research Abstract |
SPHK/S1Pは肺への発現が多く、その肺疾患との関連は血管透過性の点から近年非常に注目されている。我々は肺を構成する細胞の分化に重要であり、直接肺障害に関与することを明らかにした。
急性肺障害にかかわる線維芽細胞の形質転換による線維化シグナルについての検討を行い、従来のTGFβによるsmads、Rhoシグナルにスフィンゴシン代謝の関りがあることを米国胸部疾患学会で発表の上、論文報告(AJRCMB2007)した。TGFβ刺激によってSPHK2に比しSPHK1の活性が引き起こされ、S1Pが合成される。合成されたS1Pが内在性のS1P受容体をtransactivationし活性型Rhoをrecruitするしくみを、我々はsiRNA・蛍光染色法を用いた実験により初めて明らかにした。
また前回の科学研究費(JSPS15590810)と関連し、SPHK阻害剤が卵白アルブミン吸入による急性喘息モデル・好酸球性肺障害に対する効果を検討した。静脈投与による抗炎症作用は限定的で好酸球炎症への効果は低く、吸入投与にて肺の炎症・気道過敏性を抑制した。SPHK活性を気道経由で抑制する投与方法が気管支喘息への新たな治療ターゲットになると考えられ、成果を米国胸部疾患学会で口頭発表し、現在投稿revise中である。投与方法は他の肺疾患にも応用できると考えている。
そのSPHKが気管上皮に局在することを動物実験で明らかになったことより気道上皮の分化にもSPHKが関与していると考えている。Air・Liquid Interfaceという特殊な培養系を用いた杯細胞への分化にSPHKの活性が必要であることが初めて明らかにし、平成20年度米国胸部疾患学会で発表予定である。siRNAの導入を考えているが、投与方法については現在検討中である。
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