アンジオテンシンII受容体拮抗薬のインバースアゴニズムの分子機構と臓器保護効果

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18590916
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 三浦 伸一郎 Fukuoka University, 医学部, 准教授 (20343709)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 朔 啓二郎 福岡大学, 医学部, 教授 (40183371)
• Keywords: インバースアゴニスト / AT1受容体 / 分子メカニズム / AT1受容体ブロッカー

Research Abstract

私たちは、初年度、アンジオテンシンII1型(AT1)受容体における自然活性の存在やインバースアゴニスト[Inverse agonist(IA)]の存在をin vitroにおいて証明し、さらに次年度は、このIA作用をもつAT1受容体ブロッカー(ARB)は、無いARBよりも降圧非依存性の腎障害改善作用の有ることを動物モデルにて証明した。本年度は、IAの有るARBと無いARBの分子メカニズムの違いについて検討した。ARBは、IAの有るオルメサルタンと無いオルメサルタン類似化合物を使用した。この2つのARBは、共通した構造としてビフェニールテトラゾール基とイミダゾール基を持つ。両者の僅かな化学構造の違いとして、類似化合物は、オルメサルタンのカルボキシル基(-COOH)の代わりにカルバモイル基(-CONH_2)を有している。オルメサルタンは、類似化合物よりも強力なインバースアゴニズム、非競合性と非解離性を有していた。さらに、そのARBの僅かに異なる化学構造部位が、特異的にAT1受容体の異なるアミノ酸を認識していた。また、IAの有るバルサルタンと弱いロサルタンを使用した検討も行ったところ、AT1受容体の異なるアミノ酸を認識し、バルサルタンの認識部位は、同様にIAの有るオルメサルタンとは異なっていた。さらに、このIA作用に関して、伸展刺激によるAT1受容体活性化に対するARBのカンデサルタンのインバースアゴニズムの分子メカニズムについても報告した。

Research Products

• [Journal Article] Clinical and pharmacotherapeutic relevance of the double-chain domain of the angiotensin II type 1 receptor blocker olmesartan. (2009)
  • Author(s): Kiya Y, Miura S, Fujino M, Imaizumi S, Karnik SS, Saku K.
  • Journal Title: Clin Exp Hypertens (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential bonding interactions of inverse agonists of angiotensin II type 1 receptor in stabilizing the inactive-state. (2008)
  • Author(s): Miura S, Kiya Y, Kanazawa T, Imaizumi S, Fujino M, Matsuo Y, Karnik SS, Saku K.
  • Journal Title: Mol Endocrinol. 22 Pages: 139-146
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conformational switch of angiotensin II type 1 receptor underlying mechanical stress-induced activation. (2008)
  • Author(s): Yasuda N, Miura S, Akazawa H, Tanaka T, Qin Y, Kiya Y, Imaizumi S, Fujino M, Ito K, Zou Y, Ge J, Fukuhara S, Kunimoto S, Mochizuki N, Fukuzaki K, Sato T, Nakaya H, Saku K, Komuro I.
  • Journal Title: EMBO Rep 9 Pages: 179-186
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Clinical and pharmacotherapeutic relevance underlying the inverse agonism of angiotensin II type 1 receptor blocker. (2008)
  • Author(s): Miura S, Fujino M, Kiya Y, Matsuo Y, Imaizumi S, Karnik SS, Saku K.
  • Organizer: 22^<nd> Scientific Meeting of the International Society of Hypertension.
  • Place of Presentation: Berlin, Germany.
  • Year and Date: 20080614-20080619
• [Book] Differential pharmacotherapeutic effects of angiotensin II type 1 receptor blockers. (2008)
  • Author(s): Miura S, Fujino M, Karnik SS, Saku K.
  • Total Pages: 221-234
  • Publisher: Nova Science Publishers.