タウ蛋白機能を制御する活性複合体を介した認知症脳神経細胞変性の病態解析

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18590939
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 川又 敏男 神戸大学, 医学部, 教授 (70214690)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前田 潔 神戸大学, 医学部, 教授 (80116251) ; 小野 功貴 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 教授 (10243297) ; 向井 秀幸 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 助教授 (80252758) ; 高橋 美樹子 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 講師 (90324938)
• Keywords: 認知症 / 細胞内シグナル伝達 / タウ蛋白 / 蛋白リン酸化酵素 / 蛋白脱リン酸化酵素 / 神経細胞 / 変性

Research Abstract

アルツハイマー型認知症(AD)、あるいはタウ病に分類される非アルツハイマー型認知症の患者脳組織には、異常に代謝されたタウ蛋白分子が重合した神経原線維変化(タングル)の形成の有無にかかわらず広汎な神経細胞死が存在し、その変性過程にはタウ蛋白代謝異常が関連していると考えられる。タウ蛋白分子と相互作用する可能性がある複数の巨大scaffold分子と、1.活性複合体と形成する複数の蛋白リン酸化酵素および蛋白脱リン酸化酵素や関連分子やそれらの関連分子、2.異常リン酸化タウ蛋白、3.細胞内輸送関連分子との関連を検討した。
高感度免疫組織化学法(酵素抗体法および蛍光抗体法)による解析の結果、PKC・PKA・PKN・CK1などの蛋白リン酸化酵素あるいはPP2A・PP2Bなどの脱リン酸化酵素と、タングルの異常リン酸化タウ蛋白や巨大scaffold分子との共局在がADあるいはタウ病患者脳組織において認められた。正常対照老人脳あるいは認知症患者脳において、酵素分子、異常タウ蛋白、scaffold分子ともニューロンの細胞体・神経突起近位部の細胞質に存在し、認知症脳神経細胞ではさらに細胞内タングルや変性神経突起に共存していた。さらに、細胞内で蛋白分子の高次構造調節・会合・輸送などに関与するisomerase活性を持ってPP2Bの脱リン酸化活性を調節するイムノフィリンの一つであり、最近Aβ蛋白の細胞内ドメインにも結合することが明らかになったFKBP12分子が、AD患者脳組織で老人斑や細胞内タングルなど特徴病理構造に蓄積することを発見した。