酸化ストレスに対する生体応答としての動脈硬化初期病変形成能と治療法の開発

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18591005
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 及川 眞一 Nippon Medical School, 医学部, 教授 (30142946)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮澤 陽夫 東北大学, 農学部, 教授 (20157639)
• Keywords: 接着分子 / 単球 / ヒドロペルオキシド / PCOOH

Research Abstract

昨年度より引き続き、リン脂質フォスファチジルコリン(PC)由来の酸化一次生成物であるPCOOHによるヒト単球由来細胞(THP-1)の血管内皮細胞接着分子ICAM-1への接着誘導について、作用機序の解明を進めた。その結果、PCOOHによるTHP-1細胞の偽足様突起形成とICAM-1への接着は、いずれもアクチン重合阻害剤(cytochalacin D)によって阻害されたことから、アクチン重合を伴う偽足様突起形成がPCOOHによる接着誘導に必須であることが示されたことを明らかにし、報告した(J Lipd Res50:957-965,2009)。また、様々な阻害剤を用いた解析から、HMG-CoA還元酵素阻害剤であるスタチン剤がこの偽足様突起の形成とICAM-1への接着を強力に抑制することを見出した。このスタチン剤による接着抑制作用はメバロン酸やゲラニルゲラニル二リン酸の添加によって完全に消失したことから、偽足様突起形成とそれに伴うICAM-1への接着亢進にはプレニル化(ゲラニルゲラニル化)タンパク質(低分子量Gタンパク質など)の機能が関与しているものと推定された。これらのことから、スタチン剤は血清コレステロール降下作用に加えて、単球の血管内皮への接着能を低下させることによって動脈硬化抑制的に作用している可能性があると考えられた。
また本年度は、上記のTHP-1細胞を用いた接着モデルを応用し、ヒト末梢血単球やマウス単核球などの生体試料を用いた単球接着能評価系の構築を試みた。その結果、生体試料由来の単球ではTHP-1などの細胞株と比較して非特異的な接着が非常に多く、得られる細胞数にも制限があるため、評価系の確立には到らなかったが、特異性の向上や検出感度の向上(必要細胞数の低減)など、評価系構築のための問題点を見出すことが出来た。これらの問題点の改善により、当初の目標であった単球の接着能を簡便に評価する方法が構築できるようになるものと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Phosphatidylcholine hydroperoxide-induced THP-1 cell adhesion to intracellular adhesion molecule-1. 50 : 957-965, 2009 (2009)
  • Author(s): Asai A, Okajima F, Nakagawa K, Ibusuki D, Tanimura K, Nakajima Y, NagaoM, Sudo M, Harada T, Miyazawa T, Oikawa S
  • Journal Title: J Lipid Res 50 Pages: 957-965
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Waist circumference as a cardiovascular and metabolic risk in Japanese patients with type 2diabetes (2009)
  • Author(s): Sone, H, Tanaka S, Iimuro S, Oida K, Yamasaki Y, Ishibashi S, Oikawa S, Katayama S, Ito H, Y Ohashi Y, Akanuma Y, Yamada N
  • Journal Title: Obesity (Silver Spring) 17 Pages: 585-592
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of serum apolipoprotein B48 level with the presence of carotid plaque in type2 diabetes mellitus (2008)
  • Author(s): Tanimura K, Nakajima Y, Nagao M, Ishizaki A, Kano T, Harada T, Okajima F, Sudo M, Tamura H, Ishii S, Sugihara H, Yamashita S, Asai A, Oikawa S
  • Journal Title: Diab Res Clin Pract 81 Pages: 338-344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients : subanalysis of the JELIS trial (2008)
  • Author(s): Tanaka K, Ishikawa Y, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Saito Y, Matsuzawa Y, Sasaki J, Oikawa S, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, ShimadaK, Shirato K
  • Journal Title: Stroke 39 Pages: 2052-2058
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proposed guidelines for hypertriglyceridemia in Japan with non-HDL cholesterol as the second target (2008)
  • Author(s): Shimano, H, Arai H, Harad-Shiba M, Ueshima H, Ohta T, Yamashita S, Gotoda T, Kiyohara Y, Hayashi T, KobayashiJ, Shimamoto K, Bujo H, Ishibashi S, Shirai K, Oikawa S, Saito Y, YamadaN
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. 15 Pages: 116-121
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor anti-angiogenic effect and mechanism of action of delta-tocotrienol (2008)
  • Author(s): Shibata A, Nakagawa K, Scokwong P, Tsuzuki T, Oikawa S, Miyazawa T
  • Journal Title: Biochem Pharmacol 76 Pages: 330-339
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors : sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (2008)
  • Author(s): Saito Y, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Ishikawa Y, Oikawa S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, BCitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shiralo K
  • Journal Title: Atherosclerosis 200 Pages: 135-140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Validation of an ion trap tandem mass spectrometnic analysis of mulberry 1-deoxynojirimycin in human plasma : application to pharmacokinetic studies (2008)
  • Author(s): Nakagawa K, Kubcta H, TsuzuM T, Kariya J, Kimura T, Oikawa S, Miyazawa T
  • Journal Title: Biosci Biotechnol Biochem 72 Pages: 2210-2213 T
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relationship between coronary events and serum cholesterol during 10 years of low-dose simvastatin therapy : long-term eiScacy and safety in Japanese patients with hypercholesterole mia in the Japan Lipid Intervention Trial (J-LIT) Extension 10 Study, a prospective large-scale observational cohort study (2008)
  • Author(s): Itakura H, Kita T, Mabuchi H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Nakaya N, Oikawa S, Saito Y, Sasaki J, Shimamoto K
  • Journal Title: Cric J 72 Pages: 1218-1224
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preparation of pure lipid hydroperoxides (2008)
  • Author(s): Ibusuki D, Nakagawa K, Asai A, Oikawa S, Masuda Y, Suzuki T, Miyazawa T
  • Journal Title: J Lipid Res 9 Pages: 2668-2677
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stratified analyses for selecting appropriate target patients with diabetic peripheral neuropathy for long-term treatment with an aldose reductase inhibitor, epalrestat (2008)
  • Author(s): Hotta N, Kawamori R, Atsumi Y, Baba M, Kishikawa H, Nakamura J, Oikawa S, Yamada N, Yasuda H, Shigeta Y
  • Journal Title: Diabet Med 25 Pages: 818-825
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Variations in the FTO gene are associated with severe obesity in the Japanese (2008)
  • Author(s): Hotta K, Nakata Y, Matsuo T, Kamohara S, Kotani K, Komatsu R, Itoh N, Mineo I, Wada J, Masuzaki H, Yoneda M, Nakajima A, Miyazaki S, Tokunaga K, Kawamoto M, Funahashi T, Hamaguchi K, Yamada K, Hanafusa T, Oikawa S, Yoshimalsu H, Nakao K, Sakata T, Matsuzawa Y, Tanaka K, Kamatani N, Nakamura Y
  • Journal Title: J Hum Genet 53 Pages: 546-553
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] INSIG2 gene rs7566605 polymorphism is associated with severe obesity in Japanese (2008)
  • Author(s): Hotta K, Nakamura M, Nakata Y, Matsuo T, Kamohara S, Kotani K, Komatsu R, Itoh N, Mineo I, Wada J, Masuzaki H, Yoneda M, Nakajima A, Miyazald S, Tokunaga K, Kawamoto M, Funahashi T, Hamaguchi K, Yamada K, Hanaiusa T, Oikawa S, Yoshimatsu H, Nakao K, Sakata T, Matsuzawa Y, Tanaka K, Kamatani N, Nakamura Y
  • Journal Title: J Hum Genet 53 Pages: 857-862
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 糖尿病と動脈硬化-OverView (2008)
  • Author(s): 及川眞一
  • Organizer: 第14回日本心臓病リハビリテーション学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2008-07-18
• [Presentation] Serum apolipoproteinB48 profiles after an oral loading of whole fat milk, low fat milk, calcium-adjusted milk, or soybean milk. (2008)
  • Author(s): 岡島史宜, 谷村恭子, 中島泰, 長尾元嗣, 原田太郎, 首藤真理子, 浅井明, 及川眞一
  • Organizer: 第40回日本動脈硬化学会総会
  • Place of Presentation: 筑波
  • Year and Date: 2008-07-10
• [Presentation] Sequential changes of serum apolipoproteinB48 levels in hypertriglyceridemia after intravenous heparin treatment. (2008)
  • Author(s): 谷村恭子, 岡島史宜, 長尾元嗣, 中島泰, 原田太郎, 首藤真理子, 浅井明, 及川眞一
  • Organizer: 第40回日本動脈硬化学会総会
  • Place of Presentation: 筑波
  • Year and Date: 2008-07-10
• [Presentation] The presence of carotid plaque is associated with fasting apoB48 and AUC-apoB48, but not with iAUC-apoB48 (2008)
  • Author(s): 松田崇, 谷村恭子, 中島泰, 首藤真理子, 長尾元嗣, 原田太郎, 岡島史宜, 浅井明, 及川眞一
  • Organizer: 第40回日本動脈硬化学会総会
  • Place of Presentation: 筑波
  • Year and Date: 2008-07-10
• [Presentation] 2型糖尿病患者における血清シスタチンC値と頚動脈硬化の検討 (2008)
  • Author(s): 長尾元嗣, 首藤真理子, 原田太郎, 中島泰, 谷村恭子, 岡島史宜, 及川眞一
  • Organizer: 第40回日本動脈硬化学会総会
  • Place of Presentation: 筑波
  • Year and Date: 2008-07-10
• [Presentation] 2型糖尿病患者におけるIGF-1の検討 (2008)
  • Author(s): 長尾元嗣, 及川眞一
  • Organizer: 第50回日本老年医学会
  • Place of Presentation: 千葉県幕張
  • Year and Date: 2008-06-19
• [Presentation] 演題 : 高齢者糖尿病患者におけるエネルギー消費量の検討 (2008)
  • Author(s): 中島 泰, 近藤秀士, 首藤真理子, 長尾元嗣, 谷村恭子, 岡島史宜, 杉原 仁, 幣 憲一郎, 津田謹輔, 及川眞一
  • Organizer: 第50回日本老年医学会
  • Place of Presentation: 千葉県幕張
  • Year and Date: 2008-06-19
• [Presentation] 酸化変注リン脂質は膵β細胞のインスリン分泌能を低下させる (2008)
  • Author(s): 原田太郎, 岡島史宜, 栗原美樹子, 首藤真理子, 長尾元嗣, 中島泰, 谷村恭子, 杉原仁, 及川眞一
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-22
• [Presentation] 2型糖尿病患者におけるアポB48と頚動脈プラークの有無との関係 (2008)
  • Author(s): 谷村恭子, 長尾元嗣, 首藤真理子, 加納稔子, 石崎晃, 中島泰, 岡島史宜, 田村秀樹, 石井新哉, 杉原仁, 及川眞一
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-22
• [Presentation] インスリン抵抗性症例のトリグリセライド代謝に対する塩酸ピオグリタゾンの影響 (2008)
  • Author(s): 中島 泰, 首藤真理子, 長尾元嗣, 原田太郎, 谷村恭子, 岡島史宜, 田村秀樹, 石井新哉, 杉原 仁, 小竹英俊, 及川眞一
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-22
• [Presentation] 血糖コントロール前後での血清シスタチンC値の変化と細小血管合併症の関係 (2008)
  • Author(s): 長尾元嗣, 岡島史宜, 首藤真理子, 加納稔子, 石崎晃, 原田太郎, 中島泰, 谷村恭子, 田村秀樹, 石井新哉, 杉原仁, 及川眞一
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-22
• [Presentation] Serum insulin-like growth factor-1 levels are associated with carotid atherosclerosis in type 2 diabetes (2008)
  • Author(s): Nagao M, Nakajima Y, Sudo M, Kano T, Ishizaki A, Harada T, Tanimura K, OkajimaF, TamuraH, IshiiS, Sugihara H, Oikawa S
  • Organizer: 第77回欧州動脈硬化学会(EAS)
  • Place of Presentation: イスタンブール
  • Year and Date: 2008-04-26
• [Presentation] Fasting level and diurnal change of serum apoprotein B48 correlated to carotid artery plaque in type 2 diabetes (2008)
  • Author(s): Tanimura K, Nagao M, Nakajima Y, Su do M, Kano T, Ishizaki A, Harada T, O kajima F, Tamura H, Ishii S, Sugihara H, Oikawa S
  • Organizer: 第77回欧州動脈硬化学会(EAS)
  • Place of Presentation: イスタンブール
  • Year and Date: 2008-04-26
• [Presentation] PHOSPHATIDYLCHOLINE HYDROPEROXIDE, A PRIMARY OXTDATION PRODUCT OF PHOSPHATIDYLCHOLINE, INDUCES THP-1 CELL ADHESION TO ICAM-1 (2008)
  • Author(s): Asai A, Okajima F, Tanimura K, Nakajima Y, Nagao M, Nakagawa K, Miyazawa T, Oikawa S
  • Organizer: 第77回欧州動脈硬化学会(EAS)
  • Place of Presentation: イスタンブール
  • Year and Date: 2008-04-26
• [Presentation] Effects ofEPA on coronary artery disease in patients with gluco-metabolism derangement : JELIS subgroup analysis (2008)
  • Author(s): Oikawa S, Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Saito Y, Matsuzawa Y, Ishikawa Y, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shimada K, Shirato K, for the JELIS Investigators
  • Organizer: 第72回日本循環器病学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-03-29