白血病細胞のシグナル活性化異常による抗癌剤耐性獲得機構の解明と制御法の開発

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18591046
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
• Keywords: 慢性骨髄性白血病 / BCR / ABL / Rap1 / B-Raf / Rottlerin / イマチニブ / 亜ヒ酸 / Ask1

Research Abstract

慢性骨髄性白血病(CML)での、BCR/ABL異常チロシンキナーゼからの恒常的シグナル活性化機構と、抗癌剤耐性機構との関連につき検討を行った。まず、BCR/ABLによって恒常的に活性化を受けるシグナル伝達機構として、Rap1/B-Raf/MEK/Erk経路の存在を見いだし、この経路がCML細胞の増殖誘導とアポトーシス抑制に重要な役割をはたし、この経路をSPA-1により抑制することで、分子標的薬imatinib に対するCML細胞の感受性が亢進することを見いだした(Jin A et al.Oncogene 25:4332-4340,2006)。さらに、CML細胞ではrottlerinその他のミトコンドリア脱共役剤によりミトコンドリア膜電位を一過性に減少させると、imatinibによるミトコンドリア外膜透過性亢進とcytochrome C放出およびcaspase 3や9の活性化が相乗的に誘導され、imatinibによるアポトーシスが相乗的に増加することを見いだした(Kurosu T et al.Oncogene印刷中)。さらに、CMLや急性前骨髄球性白血病細胞において抗白血病薬亜ヒ酸は、活性酸素種の増加を介してAsklの活性化やp38およびJNKの活性化をもたらし、Ask1の活性化はG2期での細胞周期停止に関与するが、アポトーシス誘導にはむしろ抑制的に機能することを見いだしている(Yan W et al.BBRC 355:1038-1044,2007)。

Research Products

• [Journal Article] ASK1 is activated by arsenic trioxide in leukemic cells through accumulation of reactive oxygen species and may play a negative role in induction of apoptosis. (2007)
  • Author(s): Yan W, Arai A, Aoki M, Ichijo H, Miura O
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 355 Pages: 1038-1044
• [Journal Article] BCR/ABL and IL-3 activate Rap1 to stimulate the B-Raf/MEK/Erk and Akt signaling pathways and to regulate proliferation, apoptosis, and adhesion (2006)
  • Author(s): Jin A, Kurose T, Tsuji K, Mizuchi D, Arai A, Fujita H, Hattori M, Minato N, Miura O
  • Journal Title: Oncogene 25 Pages: 4332-4340
• [Journal Article] CrkL plays a role in SDF-1-indused activation of the Raf-1/MEK/Erk pathway through Ras and Rac to mediate chemotactic signaling in hematopoietic cells. Cell Signal (2006)
  • Author(s): Arai A, Aoki M, Weihua Y, Jin A, Miura O
  • Journal Title: Cell Signaling 18 Pages: 2162-2171