2007 Fiscal Year Annual Research Report
後天性に誘導可能に変異遺伝子を発現する新たな疾患モデルマウスの作製と解析
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18591064
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
本田 浩章 Hiroshima University, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064)
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| Keywords | 疾患モデルマウス / コンディショナルノックインマウス / E2A / HLF / レトロウイルス / 転写因子 |
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| Research Abstract |
これまでトランスジェニックやノックインの手法により多くの疾患モデルが作製されてきた。しかし、それらのマウスは、ヒト疾患が後天的に遺伝子異常を発症し造腫瘍性を獲得した細胞の増殖であるのに対し、1)先天性に全ての細胞が異常遺伝子を有しており正常細胞が存在しないこと、および2)先天性に異常遺伝子が発現しているため異常遺伝子発現細胞に対し免疫寛容の状態になっていること、などにおいてヒト腫瘍発症のモデル系としては不十分であると考えられる。本研究では、よりヒト疾患に近いモデル系として「後天性に誘導可能に変異遺伝子を発現する疾患モデルマウス」を作製し、これを用いてヒト疾患発症の病態生理を解析することを目的として実験を行なった。変異遺伝子としては、急性リンパ球性白血病で認められる融合遺伝子産物E2A/HLFを用い、手法としてはCre/loxPのrecombination systemを応用したコンディショナルノックインマウスの系を用いた。E2A/HLFコンディショナルノックインマウスでは後天性に誘導可能にE2A/HLFの発現が確認されたが、長期観察を行ってもこのマウスに白血病発症は認められず、後天性E2A/HLF発現のみでは白血病発症には不十分であると考えられた。そこで我々は、E2A/HLFコンディショナルノックインマウスにレトロウイルスを感染させ、マウスゲノムにランダムに挿入させることにより内在性の遺伝子を活性化(または不活化)させる「Retrovirus-tagged in vivo mutagenesis」を行いて、疾患発症におけるsecond hitの必要性について検討を行なった。レトロウイルス感染により、E2A/HLFコンディショナルノックインマウスに急性白血病の発症が認められ、ウイルス感染遺伝子としてGfil(growth factor independence1)、Ikaros、Evi3という3つの転写因子が同定された。この結果は、E2A/HLFは特定の転写因子群と協調して白血病発症に関わることを始めて証明したものである。今後はE2A/HLFがin vivoでどのような機序によりこれらの遺伝子と協調して白血病発症に関与するかを検討することが課題になると考えられる。
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[Journal Article] Pre-TCR-induced thymocyte proliferation is epigenetically maintained through BMI-1-mediated p19Arf repression.2008
Author(s)
Miyazaki M, Miyazaki K, Itoi M, Katoh Y, Guo Y, Kanno R, Katoh-Fukui Y, Honda H, Amagai T, van Lohuizen M, Kawamoto H, and Kanno M.
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Journal Title
Immunity 28
Pages: 231-245
Peer Reviewed
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[Journal Article] Functional analysis of Src homology 3-encoding exon (exon 2) of p130Cas in primary fibroblasts derived from exon 2-specific knockout mice.2008
Author(s)
Tazaki T, Miyazaki K, Hiyama E, Nakamoto T, Sakai R, Yamasaki N, Honda Z-i, Noda M, Miyasaka N, Sueda T, and Honda H.
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Journal Title
Genes Cells 13
Pages: 145-157
Peer Reviewed
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