2006 Fiscal Year Annual Research Report
細胞膜微小ドメインの機能調節異常を発端とする自己免疫病発症機構の解明
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18591101
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
本田 善一郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70238814)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 毅 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50272555)
土屋 尚之 筑波大学, 人総合科学研究科, 教授 (60231437)
本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医学研究所, 教授 (40245064)
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| Keywords | Fc受容体 / 全身性エリテマトーデス / 多型 / B細胞 / 脂質ラフト |
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| Research Abstract |
申請者らは免疫複合体を認識してB細胞及び抗原定時細胞の機能を負に制御するFc受容体、FcgRIIBの新規多型が全身性エリテマトーデス発症と強く関連することを見いだした。同多型は膜貫通部位の1アミノ酸変異Ile-Thrを生じるが、詳細な機能解析から多型受容体のB細胞機能抑制が減弱していること、同時に多型受容体は機能膜ドメインとして注目される脂質ラフトから排除されることが判った。本研究ではIle-Thr変異が脂質ラフトとの会合を抑制し受容体機能を減弱させるメカニズムを考察すること、及びIle-Thr変異が動物モデルにおいて真に病因的な意義を持つか否かを検証すること目的とする。
平成18年度においては、まず受容体のアラインメントを行い、Fc受容体群(の一部)の膜貫通部位に種を越えて保存される2種類のモチーフを抽出した。このモチーフはマウスでは完全な形で存在するがヒトでは部分的な縮重が見られるようであり認識し難い。モチーフの機能を実験的に検証するため、部位特異的変異導入とレトロウイルスベクターを用いた高効率遺伝子導入を組み合わせ多数のヒトB細胞群を樹立してFc受容体機能を検討している。これまでの結果から2つのモチーフが加算的に働くことを示す結果を得ている。さらに受容体の近接をFRETアッセイ、免疫共沈アッセイ等で検証しこれらのモチーフが如何に受容体会合と脂質ラフト移行、受容体機能発現に働くかを検討している。これらの検討から形質膜内での受容体の会合面残基を特定できると考えており、受容体会合及び脂質ラフト移行を調節する新たな炎症疾患治療方法の提案に結びつけたいと考えている。Ile-Thr変異の生体での役割を知るために受容体cDNAのノックインマウス作成を予定している。本研究チームではすでに同種法を用いた他の情報伝達分子ノックインマウスの作成に成功している。Ile-Thr変異及びモチーフを完全に欠損した受容体のノックインを次年度に行う予定である。
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