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2006 Fiscal Year Annual Research Report

神経型ゴーシェ病モデルマウスの作成と神経病変治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 18591169
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionTokai University

Principal Investigator

松田 純子  東海大学, 未来科学技術共同研究センター, 助教授 (60363149)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鈴木 邦彦  東海大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (30384895)
Keywordsゴーシェ病 / モデルマウス / サポシン / スフィンゴリピドーシス / 神経病変
Research Abstract

ゴーシェ病は、最も頻度の高いライソゾーム病で、3つの臨床病型:Type1(慢性非神経型),Type2(急性神経型)、Type3(亜急性神経型)に分類される。Type1に対しては、近年、酵素補充療法が画期的な治療効果をあげているが、神経症状を主要症状とするType2、Type3には酵素補充療法は十分な治療効果が得られず、新たな治療戦略の開拓が急務である。ゴーシェ病の責任遺伝子はacid-β-glucosidase(GCase)で、1992年頃より、GCase遺伝子の改変によるゴーシェ病モデルマウス作成の試みが行われた。その結果、胎生致死のもの、無症状のもの、Type1のモデルは作成されたが、いまだ有用な神経型ゴーシェ病のモデルマウスは存在しない。一方、ヒトのサポシンC欠損症は世界で2症例のみであるが、ともにType3のゴーシェ病類似の病型を呈することが知られており、in vitroでもサポシンCはGCaseに必須の活性化たんぱく質であることが明らかになっている。これらの事実から、我々は、サポシンCの特異的ノックアウトマウスは生化学的、病理学的に神経型ゴーシェ病のモデル動物となると予想し、サポシンCの特異的ノックアウトマウスの作成を試みた。マウスのスフィンゴ脂質活性化タンパク質(プロサポシン)遺伝子のサポシンC領域に、特定の遺伝子変異(5番目のシステインをセリンに置換)を導入するターゲティングベクターを構築し、組換えES細胞を経て、サポシンC変異ヘテロマウスの作成に成功した。F1ヘテロマウスは現時点で生後3ヶ月となるが、特に症状は認められていない。今後はF1ヘテロマウスの交配によりサポシンCノックアウトマウスを作成し、それが神経型ゴーシェ病の表現型を呈するか否か検討を進める予定である。

  • Research Products

    (5 results)

All 2007 2006

All Journal Article (4 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Combined saposin C and D deficiencies in mice lead to a neuronopathic phenotype, glucosylceramide and α-hydroxy ceramide accumulation, and altered prosaposin trafficking2007

    • Author(s)
      Sun Y et al.
    • Journal Title

      Hum. Mol. Genet in press

  • [Journal Article] The function of sphingolipids in the nervous system : Lessons learnt from mouse models of specific sphingolipid activator protein deficiencies2007

    • Author(s)
      Matsuda J et al.
    • Journal Title

      J. Neurochem in press

  • [Journal Article] スフィンゴリピドーシスの新たな疾患モデルマウスの作成;神経系におけるスフィンゴ糖脂質の生理機能の理解と神経病変治療法の開発をめざして2006

    • Author(s)
      松田純子
    • Journal Title

      日本先天代謝異常学会雑誌 22

      Pages: 35-41

  • [Journal Article] GD-and O-acetylated GD3-ganglopsides in the GM2 synthase-deficient mouse brain and their immunohistochemical localization2006

    • Author(s)
      Matsuda J et al.
    • Journal Title

      Proc. Jan. Acad., Ser. B. 82

      Pages: 189-196

  • [Book] Lysosomal Storage Disorders edited by Barranger, J., Cabrera-Salazar, M.A.2006

    • Author(s)
      Matsuda J et al.
    • Total Pages
      15
    • Publisher
      Springer, New York.

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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