2006 Fiscal Year Annual Research Report
D-セリン脳内代謝の調節による統合失調症の新規治療薬開発への応用
| Project/Area Number |
18591274
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
山本 直樹 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (70312296)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柏 淳 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (10301227)
車地 暁生 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (00251504)
|
|---|
| Keywords | 統合失調症 / D-セリン / 抗精神病薬 / グルタミン酸 / NMDA |
|---|
| Research Abstract |
本研究では、統合失調症のなかでもとくにドーパミン受容体阻害作用をもった定型および非定型抗精神病薬によっても十分な治療効果が得られないいわゆる難治症例に対する新たな治療戦略を提供することを目指している。シナプス間隙における内在性D-セリン濃度の制御およびD-セリンの生合成・代謝にかかわる細胞分子機構を明らかにすることによって、統合失調症の新規治療薬をスクリーニングするための標的分子候補の同定を試みている。今年度は主としてD-セリンの細胞外濃度制御因子dsm-1の機能解析およびグリア細胞選択的細胞毒をもちいたin vivoにおけるラット大脳新皮質細胞外D-セリン濃度調節の解析を詳細におこない、グリア細胞におけるD-セリンの調節機構をあきらかにした。現在、さらにD-セリンの代謝にかかわるグリア系各細胞の特性を検討している。また、統合失調症症例におけるdsm-1遺伝子のr塩基多型(SNPs)について検討を開始した。統合失調症の感受性遺伝子解析のみならず治療反応性予測への応用を試みている。統合失調症に対する治療薬候補としてNMDA受容体アロステリック部位アゴニストがここ数年注目されるようになり、欧米においてD-セリンの他、グリシン、部分アゴニストであるD-サイクロセリンの小規模臨床試験がおこなわれ、従来の抗精神病薬に抵抗性症状に対して効果が得られたという報告が多施設からなされている。ただしアゴニストの脳内移行性の問題ゆえに経口投与量の評価等がまだ定まっておらず、長期大量投与による生体への影響を危惧する考えがある。本研究は、このような臨床研究の課題を克服するための、脳内在性D-セリンの作用調節薬の開発を目指した基盤的研究として位置づけられる。このような統合失調症新規治療薬開発の現状や統合失調症のあらたな分子神経薬理学的病因論に関して総説および著書として発表した。
|
