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2007 Fiscal Year Annual Research Report

D-セリン脳内代謝の調節による統合失調症の新規治療薬開発への応用

Research Project

Project/Area Number 18591274
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

山本 直樹  Tokyo Medical and Dental University, 医学部附属病院, 講師 (70312296)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 柏 淳  東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (10301227)
車地 暁生  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (00251504)
Keywords統合失調症 / D-セリン / 抗精神病薬 / グルタミン酸 / NMDA
Research Abstract

本研究は、脳内在性D-セリンの代謝調節に着目し、統合失調症のなかでもとくにドーパミン受容体阻害作用をもった定型および非定型抗精神病薬によっても十分な治療効果が得られないいわゆる難治症例に対する新たな治療戦略を提供することを目指している。シナプス間隙における内在性D-セリン濃度の制御およびD-セリンの生合成・代謝にかかわる細胞分子機構を明らかにすることによって、統合失調症の新規治療薬をスクリーニングするための標的分子候補の同定を行なった。本研究期間において、主としてD-セリンの細胞外濃度制御因子D-serine modulator-1 (dsm-1)の機能解析およびグリア細胞選択的細胞毒をもちいたin vivoにおけるラット大脳新皮質細胞外D-セリン濃度調節の解析を詳細におこない、グリア細胞におけるD-セリンの調節機構をあきらかにした。さらにD-セリンの代謝にかかわるグリア系各細胞の特性を検討している。また、統合失調症症例におけるdsm-1遺伝子の一塩基多型(SNPs)について検討した。統合失調症の感受性遺伝子解析のみならず治療反応性予測への応用を試みている。欧米において統合失調症に対する治療薬候補としてNMDA受容体アロステリック部位アゴニストD-セリンの他、グリシン、部分アゴニストであるD-サイクロセリンの小規模臨床試験がおこなわれ、従来の抗精神病薬に抵抗性症状に対する効果が多施設からなされている。ただしアゴニストの脳内移行性の問題ゆえに臨床的には経口投与量の評価等がまだ定まっておらず、長期大量投与による生体への影響を危惧する考えがもたれるが、興味深いことに今回我々はD-サイクロセリン投与後に中枢性に細胞外D-セリン濃度が選択的に上昇することを見いだした。さらに、このような統合失調症新規治療薬開発の現状や統合失調症の分子神経薬理学的病因論に関して総説および著書を発表した。

  • Research Products

    (9 results)

All 2008 2007

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (3 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] S1-1 nuclear domains: characterization and dynamics as a function of transcriptional activity.2008

    • Author(s)
      Inoue A, Tsugawa K, Tokunaga K, Takahashi KP, Uni S, Kimura M, Nishio K, Yamamoto N, Hshio K, Yamamoto N, Honda KI, Watanabe T, Yamane, Tani T.:
    • Journal Title

      Biol Cell (印刷中)

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective increase in the extracellular D-serine contents by D-cycloserine in the rat medial frontal cortex.2007

    • Author(s)
      Fujihira T, Kanematsu S, Umino A, Yamamoto N, Nishikawa T.:
    • Journal Title

      Neurochem Int 51

      Pages: 233-236

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of schizophrenomimetics on the expression of the CCN1 (CYR61) gene encoding a matricellular protein in the infant and adult neocortex of the mouse and rat.2007

    • Author(s)
      Ito T, Hiraoka S, Kuroda Y, Ishii S, Umino A, Kashiwa A, Yamamoto N, Kurumaji A, Nishikawa T.:
    • Journal Title

      Int J Neuropsychopharmacol 4

      Pages: 1-9

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 統合失調症と脳内D-セリン代謝:新たな治療薬開発をめざして.2007

    • Author(s)
      山本直樹
    • Journal Title

      神経化学 46

      Pages: 29-38

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] グルタミン酸-D-セリン系に作用する統合失調症の新規治療薬開発に関する研究.2007

    • Author(s)
      山本直樹, 嶋津奈, 海野麻未, 他
    • Journal Title

      精神薬療研究年報 39

      Pages: 22-27

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] Expression and genetic organization of methamphetamine-induced transcript mrt3 and as-mrt3 in the rat central nervous system.2007

    • Author(s)
      Yamamoto N, Muraoka S, Umino A, Nishikawa T
    • Organizer
      Neuro2007:日本神経化学会, 日本神経科学学会合同大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] An investigation of the stress-responsive molecular system in the hippocampus.2007

    • Author(s)
      Kurumaji A, Ishii S, Ito T, Nishikawa T
    • Organizer
      Neuro2007:日本神経化学会, 日本神経科学学会合同大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] Immunohistochemical and biochemical determination of D-serine in the cultured astrocytes and neurons from the rat neocortex.2007

    • Author(s)
      Kozuka N, Umino A, Shimazu D, Kubota T, Semba R, Kawazoe T, Fukui K, Yamamoto N, Nishikawa T
    • Organizer
      Neuro2007:日本神経化学会, 日本神経科学学会合同大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
  • [Book] ドーパミン・興奮性アミノ酸仮説.pp.38-48.統合失調症の治療-臨床と基礎- 佐藤光源, 丹羽真一, 井上新平編2007

    • Author(s)
      山本直樹, 黒田安計, 西川徹
    • Total Pages
      562
    • Publisher
      朝倉書店
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より

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Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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