ベータセクレターゼによるアミロイドベータ蛋白の分解機構

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18591285
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• Keywords: BACE / アミロイドベータの分解 / ガンマセクレターゼ / cell-free BACE assay

Research Abstract

老人斑はアルツハイマー病(AD)脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ)である。従ってAβの産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)の解析を行い、その過程で、驚くべきことにBACEがAβ自体を基質として認識し、切断することを見出した。我々はBACEのこの性質を利用してBACE活性やAβ産生を減じることができるのではないかと考えた。
BACEが主として細胞内でAβをY10とE11部位の間およびL34とM35部位の間で分解することをcell-freeガンマセクレターゼassay及びリコンビナントBACEを用いたin vitro assayの両者の系で明らかにした。Y10とE11部位の至適pHとL34とM35部位の至適pHは異なり、前者の切断はより酸性のコンパートメントで起こっていることが示唆された。またさらに重要なことにBACEは病原性・凝集性が極めて高いAβ42も切断することを明らかにした。BACEが膜蛋白であるβAPPやニューレギュリンなどの基質とAβペプチドを切断するときのメカニズムに関して違いはないかどうか検討を進めている。両者の違いを明らかにすれば、よりAβペプチド選択的に分解する酵素のを同定し、ADの新たな治療法開発に繋げることを期待する。

Research Products

• [Journal Article] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • Author(s): Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • Journal Title: Biochemistry Apr 18;45(15) Pages: 4907-4914
• [Journal Article] Involvement of apoptosis and cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease (2006)
  • Author(s): Tagami S, Tsujimoto Y, Akaike A, Takashima A, Hasegawa M, Ishiguro K, Shoji M, Ito N, Kanemaru K, Urakami K, Okochi M, Takeda M.
  • Journal Title: Psychogeriatrics Dec 6:(SUPPL.2) Pages: S57-S63
• [Journal Article] Effect of valine on the efficiency and precision at S4 cleavage of the Notch-1 transmembrane domain. (2006)
  • Author(s): Tanii H, Jiang J, Fukumori A, Tagami S, Okazaki Y, Okochi M, Takeda M.
  • Journal Title: J Neurosci Res Sep;84(4) Pages: 918-925
• [Journal Article] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • Author(s): Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Jun 2;344(2) Pages: Epub 20060405
• [Journal Article] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • Author(s): Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci. Apr;60 Pages: Suppl 1:S27-33
• [Book] BACEによるアミロイドベータ蛋白の切断について (2006)
  • Author(s): 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊ほか
  • Total Pages: 230
  • Publisher: 精神薬療研究年報 第38集