2007 Fiscal Year Annual Research Report
ベータセクレターゼによるアミロイドベータ蛋白の分解機構
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18591285
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
田上 真次 Osaka University, 医学系研究科, 助教 (40362735)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90335357)
武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
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| Keywords | BACE / アミロイドベータの分解 / ガンマセクレターゼ / cell-free BACE assay |
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| Research Abstract |
老人斑はアルツハイマー病(AD)脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ)である。従ってAβの産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)の解析を行い、その過程で、驚くべきことにBACEがAβ自体を基質として認識し、切断することを見出した。我々はBACEのこの性質を利用してBACE活性やAβ産生を減じることができるのではないかと考えた。BACEが主として細胞内でAβをY10とE11部位の間およびL34とM35部位の間で分解することをcell-freeガンマセクレターゼassay及びリコンビナントBACEを用いたin vitro assayの両者の系で明らかにした。Y10とE11部位の至適pHとL34とM35部位の至適pHは異なり、前者の切断はより酸性のコンパートメントで起こっていることが示唆された。またさらに重要なことにBACEは病原性・凝集性が極めて高いAβ42も切断することを明らかにした。BACEの各種突然変異体を作製し、スクリーニングを行ったところ膜貫通ドメインを欠くBACEはβAPPの切断活性が比較的低く、Aβの分解能は保持している結果が示唆された。この性質を利用しADの新たな治療法開発に繋げることを期待する。
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[Journal Article] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-12008
Author(s)
Tagami S. Okochi M, Yanagida K, Ikuta A, Fukumori A, Matsumoto N, Ishizuka-Katsura Y, Nakayama T, Itoh N, Jiang J, Nishitomi K, Kamino K, Morihara T, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Chiba S, Takeda M.
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Journal Title
Molecular and Cellular Biology. 28
Pages: 165-176
Peer Reviewed
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[Presentation] Enhancement of Abeta degradation by BACE1.2007
Author(s)
Tagami, S., Okochi, M., Nakayama T., Jiang J., Nishitomi K., Mori K., Fukumori A., Yanagida K., and Takeda, M.
Organizer
The 13th Congress of International Psychogeriatric Association
Place of Presentation
大阪国際会議場
Year and Date
20071015-16
Description
「研究成果報告書概要(和文)」より
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[Presentation] Changes in a precision of S3 cleavage by presenilin/γ-secretase regulate Notch signaling.2007
Author(s)
Tagami, S., Okochi, M., Nakayama T., Jiang J., Nishitomi K., Mori K., Fukumori A., Yanagida K., and Takeda, M.
Organizer
The 13th Congress of International Psychogeriatric Association
Place of Presentation
大阪国際会議場
Year and Date
20071015-16
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[Presentation] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1.2007
Author(s)
Tagami, S., Okochi, M., Nakayama T., Jiang J., Nishitomi K., Mori K., Fukumori A., Yanagida K., and Takeda, M.
Organizer
37th Neoroscience Meeting
Place of Presentation
San Diego Convention Center Room 28E
Year and Date
2007-11-05
Description
「研究成果報告書概要(和文)」より
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