抗炎症剤による抗アルツハイマー病作用機序の検討

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18591287
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90403196)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357) ; 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• Keywords: NSAID / マイクログリア / アミロイドβ / アルツハイマー病

Research Abstract

NSAIDsについてはin vivoでみられた貪食に関連するマイクログリアマーカーが抑制されなかったことを、in vitroでも確認できた。プライマリーマイクログリア細胞とibuprofenで10〜100uM処理したところCD11bは抑制されたが、貪食に関連が強いCD68は変化しなかった。以上の結果からibuprofenはアミロイド病理を抑制し、このとき抗炎症作用も発揮するが、アミロイドを除去するマイクログリアの貪食を阻害しないことがin vivoでもin vitroでも強く示唆された。このことは臨床応用が近い2つの療法であるNSAID療法とアミロイドワクチン療法の作用がお互い阻害することなく、合わせて使うこともできることを示す。
Curcuminについてもin vivoでみられたBACEの抑制をin vitroでも確認できた。初代神経培養細胞を0.5〜32uMのcurcuminで処理した。BACE mRNAが容量依存的に最大35%抑制された。このときLDH assayでみた細胞毒性は認められなかった。Abetaの産生をメディウム中のAbetaをELISAで測定したところ、容量依存的に最大10%抑制された。このときAbeta42と40の比率は有意に変化しなかった。以上の結果から、脳内に達成可能な濃度のcurcuminはBACE発現を抑制しAbeta産生を抑制することがin vivoでもin vitroでも強く示唆された。これはアルツハイマー病の中心病理を抑制できることをしめす。

Research Products

• [Journal Article] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. (2006)
  • Author(s): Morihara T, Cole GM, Tanii H, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • Journal Title: Psychogeriatrics 6 (1) Pages: 1-3
• [Journal Article] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • Author(s): Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci. 60 Suppl 1 Pages: S27-S33
• [Journal Article] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • Author(s): Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M
  • Journal Title: Biochemistry 45 (15) Pages: 4907-4914
• [Journal Article] Altered localization of amyloid precursor protein under endoplasmic reticulum stress. (2006)
  • Author(s): Kudo T, Okumura M, Imaizumi K, Araki W, Morihara T, Tanimukai H, Kamagata E, Tabuchi N, Kimura R, Kanayama D, Fukumori A, Tagami S, Okochi M, Kubo M, Tanii H, Tohyama M, Tabira T, Takeda M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 344(2) Pages: 525-530
• [Journal Article] Role of p21-activated kinase pathway defects in the cognitive deficits of Alzheimer disease (2006)
  • Author(s): Zhao L, Ma QL, Calon F, Harris-White ME, Yang F, Lim GP, Morihara T, Ubeda OJ, Ambegaokar S, Hansen JE, Weisbart RH, Teter B, Frautschy SA, Cole GM.
  • Journal Title: Nat Neurosci. 9 (2) Pages: 234-242