c-myc遺伝子転写抑制因子の細胞死誘導を利用した癌治療の開発

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18591453
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 松下 一之 Chiba University, 医学部附属病院, 助教 (90344994)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 朝長 毅 千葉大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (80227644) ; 島田 英昭 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (20292691) ; 野村 文夫 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (80164739) ; 松原 久裕 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20282486) ; 西森 孝典 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (30401003)
• Keywords: アポトーシス / 癌遺伝子治療 / c-myc遺伝子 / 転写制御因子 / 癌治療

Research Abstract

c-Myc蛋白は細胞の増殖,分化,細胞死(アポトーシス)を制御する転写因子である。細胞内のc-Myc蛋白を減少させることによりアポトーシスを誘導することができる。c-myc遺伝子の転写抑制因子であるFIR(FBP Interacting Repressor)をHeLa細胞に発現誘導したところ,アポトーシスが誘導された。一方FIRの転写活性部位であるN末端77個のアミノ)を削除した変異FIR蛋白ではアポトーシスが誘導されず,c-Myc発現プラスミドを共発現させるとFIRによるアポトーシス誘導は阻害された。すなわちFIRはそのアミノ末端の作用によりc-Myc発現抑制を惹起し,その結果アポトーシスを誘導するものと考えられた。本研究ではFIRのアポトーシス誘導能を利用したFIR発現ベクターを用いた消化器癌に対する遺伝子治療法を開発することに主眼を置いた。本研究期間(平成18年度から19年度)における本研究で得られた知見は以下の通りである。(1)c-Mycの発現増大が認められる消化器(大腸)癌組織中では転写抑制部位を欠損したFIRスプライシングバリアント(FIRΔexon2)が癌特異的に発現増大し,(2)FIRΔexon2が正常型FIRの機能を競合阻害し,c-Mycの発現増大とアポトーシス誘導阻害を同時にもたらすことが細胞の癌化に寄与しているという新規メカニズムを提唱した。以上の研究結果をもとにした本研究のトランスレーショナルリサーチとしての意義は,(3)FIRをアデノウイルスあるいはセンダイウイルスを発現ベクターとして用いることにより新しい癌遺伝子治療を開発し,さらに(4)癌細胞に特異的に発現するFIRΔexon2を末梢血中に検出することにより癌診断に臨床応用することを目指す,というものである。そのために必要な国際・国内特許を積極的に申請し,FIR遺伝子を用いた「アポトーシス誘導剤およびアポトーシス誘導方法」に関する国際特許を取得した。今後は本研究の結果をもとに臨床試験を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Indentification of novel immunohistochemical markersfor primary hepatocellular carcinoma;clathrin heavy chain and formiminotransferase cyclodeaminase (2008)
  • Author(s): Masanori S, Tomonaga T, Matsushita K, Sunaga M, Ohishi M, Kodera Y, Meda T, Takano S, Togawa A, Yoshitomi H, Otuka M, Yamamoto M, Nakano M, Miyazaki M, Nomura F.
  • Journal Title: Hepatology
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent advances in esophageal cancer gene therapy (2008)
  • Author(s): Shimada H, Matsushita K, Tagawa M
  • Journal Title: Ann Thorac Cardiovasc Surg 14(1) Pages: 3-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor suppressor Prdxl is a prognostic factor in esophageal squamous cell carcinoma patients (2007)
  • Author(s): Hoshino I, Matsubara H, Akutsu Y, Nishimori T, Yoneyama Y, Murakami K, Sakata H, Matsushita K, Ochiai T.
  • Journal Title: Oncol Rep 18(4) Pages: 867-71
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene expression profiling induced by histone deacetylase inhibitor,FK228,in human esophageal squamous cancer cells (2007)
  • Author(s): Hoshino I, Matsubara H, Akutsu Y, Nishimori T, Yoneyama Y, Murakami K, Komatsu A, Sekata H, Matsushita K, Ochiai T
  • Journal Title: Oncol Rep 18(3) Pages: 585-92
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 遺伝子発現調節(転写・スプライシング)を分子標的とした癌診断法・治療法の開発 (2008)
  • Author(s): 松下 一之
  • Organizer: 第1回ちばBasic&Clinical Research Conference
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2008-11-19
• [Presentation] がんの早期診断に役立つ遺伝子腫瘍マーカーの開発. (2008)
  • Author(s): 松下 一之
  • Organizer: 千葉大学新技術説明会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-03-07
• [Presentation] c-myc遺伝子の発現制御因子を利用した癌治療・診断法の開発 (2007)
  • Author(s): 松下 一之
  • Organizer: 平成19年度千葉大学先端応用外科例会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2007-12-15
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIR癌遺伝子治療の開発. (2007)
  • Author(s): 松下 一之, 朝長 毅,島 田 英昭,梶 原 寿子,間宮 後太,松原 久裕,山田 滋,加 野 将之,野村 文夫
  • Organizer: 第66回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-10-03
• [Presentation] c-myc,遺伝子転写抑制因子FIR遺伝子と重粒子線を用いた消化管癌治療法の開発 (2007)
  • Author(s): 松下 一之, 落合 武徳, 島田 英昭, 朝長 毅, 松原 久裕, 加野 将之, 山田 滋
  • Organizer: 第62回日本消化器外科学会定期学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-07-18
• [Book] Gene therapy An essential role of alternative splicing of cmyc suppressor FIR for cancer gene therapy (2007)
  • Author(s): Matsushita K, Ochiai T, Shimada H, Tomonaga T, Matsubara H, Nomura F.
  • Total Pages: 10-21
  • Publisher: Medical View, Co., Ltd.
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moldiag/
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院先端応用外科学
  • URL: http://www.academic-surgery.jp/