2006 Fiscal Year Annual Research Report
悪性神経膠腫に対する中性アミノ酸トランスポーター標的の新規治療法の開発
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18591606
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
小林 啓一 杏林大学, 医学部, 助手 (70406990)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永根 基雄 杏林大学, 医学部, 助教授 (60327468)
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| Keywords | amino acid transporter / glioma / LAT1 / 4F2hc / inhibitor / siRNA |
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| Research Abstract |
悪性脳腫瘍は近年の画期的な医療の進歩にも拘らず未だ極めて難治の疾患であり,その病態の分子レベルでの解明とそれに伴う新規治療法の開発が重要な課題とされて久しい.近年,当大学研究科において発見された,中性アミノ酸トランスポーター機構を構成するLAT1は,他臓器では悪性腫瘍に特異的な発現が認められ,LAr1を標的とした悪性腫瘍の治療の可能性が示唆されてきている.膠芽腫を中心とする悪性脳腫瘍の代表である神経膠腫(glioma)におけるLAT1の蛋白発現度及びその共因子である4F2hcのRNA発現度を腫瘍摘出標本を用いて検討し,悪性度が高くなるほどLAT1の発現が増大することを示した.LAT1をヒトglioma細胞株に強制発現するとin vitroでの細胞増殖能には明らかな変化が認められなかったが,nude miceの皮下及び脳内にLAT1を高発現させたglioma細胞を移植すると,LAT1発現がほとんどない親株に比べ,腫瘍増殖速度が亢進し,脳腫瘍モデルではLAT1高発現腫瘍の移植マウスの生存期間が有意に短く,LAT1の腫瘍増殖への関与が示唆された.LAT1を標的とするアミノ酸トランスポーター機能抑制による腫瘍増殖抑制効果を検討するため,LAT1の阻害剤であるBCHにてLAT1高発現のglioma細胞を治療すると,中性アミノ酸の輸送が阻害され,かつ細胞の増殖能(BrdU)の低下と細胞死(TUNEL)の増加が検出された.更に,よりspecificにLAT1及び4F2hcの機能を阻害する目的で,それぞれに対するsiRNAを使用し,発現の低下を確認した.その結果を踏まえ,恒常的発現阻害目的でsiRNA発現ベクターを作成し,LAT1の発現阻害による腫瘍増殖抑制効果をin vivoも含め検討する予定である.
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