2007 Fiscal Year Annual Research Report
脳腫瘍に対するヒストン脱アセチル化阻害剤と細胞死シグナルによる新規治療法の開発
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18591607
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
塩川 芳昭 Kyorin University, 医学部, 教授 (20245450)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永根 基雄 杏林大学, 医学部, 准教授 (60327468)
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| Keywords | histone / glioma / HDAC / apoptosis / inhibitor |
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| Research Abstract |
悪性脳腫瘍、特に悪性神経膠腫(glioma)は近年の画期的な医療の進歩にも拘らず未だ極めて難治の疾患である。ヒストンのアセチル化の制御はDNAク1コマチン構造の変化を介した遺伝子転写の調節機構として注目されており、近年ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤が癌治療の有力な新規分子標的剤としてリンパ腫などで臨床試験が進められている。TNF familyに属するTRAILは、腫瘍細胞に選択的に細胞死を誘導する因子として注目されているが、gliomaにおいては耐性を示す腫瘍もあり、その効果増強が望まれている。HDAC阻害剤SAHAの治療によりglioma細胞でヒストンのアセチル化が認められた。SAHAと:TRAIL受容体に特異的ヒトモノクローナル抗体(抗DR5抗体)の併用療法は、ヒトglioma細胞株の多くに相乗的細胞死を誘導した。SAHA治療により、アポトーシスシグナルに関与する細胞死抑制因子のc-FLIPの発現が過半数のglioma細胞株で低下し、併用療法の相乗効果と相関がみられた。siRNA法を用いて、glioma細胞のc-FLIP発現を抑制すると、抗DR5抗体治療の感受性が著明に亢進した。この効果の生じる機序を現在分子レベルで検討している。また、本併用療法の治療効果をマウス腫瘍モデルにて検証中である。
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