2006 Fiscal Year Annual Research Report
脊髄疼痛制御機構におけるノシセプチンの相反性二重作用の解明
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18613015
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
渡辺 千寿子 東北薬科大学, 薬学部, 助手 (90296020)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
櫻田 忍 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (30075816)
溝口 広一 東北薬科大学, 薬学部, 講師 (30360069)
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| Keywords | ノシセプチン / 疼痛伝達 / 鎮痛作用 / 神経制御 / 脊髄 |
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| Research Abstract |
Nociceptinは脊髄クモ膜下腔内(i.t.)投与により、鎮痛作用および発痛作用といった相反する作用を発現する。この現象は、nociceptinが脊髄の複雑な神経ネットワークの中で、疼痛伝達ならびに疼痛制御に関わっている神経伝達物質として複合的に働いていることを示している。研究代表者らはこれまでに、nociceptinのi.t.投与による疼痛関連行動の発現には、histamine神経系の活性化とそれによるsubstance Pならびにglutamateの遊離増加が関与していることを明らかにしているが、今回新たにGABAがhistamine神経系の活性を抑制的に制御しており、nociceptinはGABA神経上に存在するORL-1受容体を介してGABAの遊離を抑制することによりhistamine神経系を脱抑制し、その結果疼痛関連行動を発現することを明らかにした。一方、nociceptinのN末端代謝物、nociceptin(1-13)、nociceptin(1-7)等は、脊髄においてnociceptin誘発疼痛関連行動を抑制することが報告されているが、今回nociceptinのC末端代謝物nociceptin(14-17)が脊髄においてnociceptinと同様な疼痛関連行動を誘発することを発見した。ORL-1受容体結合実験ならびにG蛋白結合実験を用い、両nociceptin代謝物の作用部位を検討した結果、nociceptin(1-13)およびnociceptin(14-17)の作用はORL-1受容体を介さずに発現していることが明らかとなった。さらに、nociceptin類の前駆体であるprepronociceptinの遺伝子に対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを用いて検討を行った結果、nociceptinのC末端代謝物nociceptin(14-17)は、nociceptinの遊離を誘発することによりnociceptinと同様な疼痛関連行動を誘発することが明らかとなった。この現象は、内因性ペプチドの代謝物がなんらかの機構により元ペプチド(同じ内因性ペプチド)の遊離を誘発するといった、極めて興味深いポジティブフィードバック機構が生体内には存在することを示している。また研究代表者らは、新規tachykinin類であるhemokinin-1のi.t.投与によりsubstance P様の疼痛関連行動が発現することを発見した。種々の受容体拮抗薬を用い、その疼痛関連行動の発現機構を検討した結果、hemokinin-1誘発疼痛閑連行動の発現機構はsubstance Pとは異なることを発見した。
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Research Products
(2 results)
