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2008 Fiscal Year Annual Research Report

アミロイドβペプチドの分解および蓄積過程におけるアミノペプチダーゼAの役割の解明

Research Project

Project/Area Number 18659025
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

岩田 修永  The Institute of Physical and Chemical Research, 神経蛋白制御研究チーム, 副チームリーダー (70246213)

Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / アミノペプチダーゼA / ネプリライシン / ピログルタミン酸 / 老人斑 / 遺伝子改変マウス / 病態モデル
Research Abstract

アミロイドβペプチド(Aβ)の蓄積はアルツハイマー病脳で観察される様々な病理変化の最上流に位置し、進行的な神経細胞の機能障害と脱落の引き金になる。脳内Aβの分解にはネプリライシン(NEP)が主要な働きをするが、これまでの研究によってネプリライシンの活性が低下された時に機能する第二のプロテアーゼとしてアミノペプチダーゼ(APA)が関与する可能性が考えられた。APAはペプチドのアミノ末端のアスパラギン酸やグルタミン酸残基の切断を行うプロテアーゼであり、in vitroでAPAがAβ分解活性を有することを確認している。1)APAは脳内NEPと協調的に働いて効率よくAβを分解するか、逆に2)AD脳の主要蓄積型Aβ、Aβ3pyroE-42の産生へ関与し、AD病理を加速するように機能することが推定された。今年度までに得られた結果は下記の通りである。(1)APA単独の欠損マウス(若週齢)では脳内Aβの総量の変化は認められなかったが、NEPおよびAPA二重欠損マウス(若週齢)では、NEP単独の欠損マウスに比較し可溶性画分のAβ量が低下することを見出した。但し、不溶性画分のAβ量は変化していなかった。(2)NEPおよびAPA二重欠損マウス脳に存在するAβのN末端解析を行うため、このマウスにAPP tgマウスをさらに交配させた。若週齢(9週)マウスから脳を摘出し、ELISAおよびウエスタンブロットによりAβのN末端の構造解析(N末端インタクト型および3pyroE型)を行ったが、APAの単独欠損型、NEP単独欠損型および両者に対する野生型に比較して顕著な変化は見られず、Aβの総量についても顕著な差異は検出されなかった。加齢に伴うAβの蓄積速度やN末端の構造変化について検討するため、現在、24ヶ月齢のこれらのマウスから脳を摘出し、生化学解析用の凍結脳、組織化学解析用のパラフィン切片を調製している。

  • Research Products

    (6 results)

All 2008

All Journal Article (2 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] 脳内プロテアーゼの活性制御によるアルツハイマー病の治療戦略2008

    • Author(s)
      岩田修永, ら
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌 131

      Pages: 320-325

  • [Journal Article] アミロイドβ分解を標的とするアルツハイマー病の予防・治療戦略2008

    • Author(s)
      斉藤貴志, ら
    • Journal Title

      実験医学 26

      Pages: 2566-2571

  • [Presentation] アミロイドβタンパクの脳内分解システム2008

    • Author(s)
      岩田修永, ら
    • Organizer
      第27回日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      前橋
    • Year and Date
      20081010-20081012
  • [Presentation] アルツハイマー病の病態解明に向けたモデルマウスの解析2008

    • Author(s)
      岩田修永
    • Organizer
      薬理学サマーセミナー2008「創薬、育薬、病態解明研究のための実践行動薬理学」
    • Place of Presentation
      那須
    • Year and Date
      20080908-20080910
  • [Presentation] Accumulation of Aβ starting with pyroglutamate at position 3 in the brain its impact on amyloid pathology of Alzheimer's disease2008

    • Author(s)
      Iwata, et al.
    • Organizer
      The 11h International Conference on Alzheimer's Disease
    • Place of Presentation
      Chicago, USA
    • Year and Date
      20080726-20080731
  • [Presentation] N末端ピログルタミル型Aβ蓄積のアルツハイマー病アミロイド病理における意義2008

    • Author(s)
      岩田修永, ら
    • Organizer
      第31回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20080709-20080711

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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