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2008 Fiscal Year Annual Research Report

RECKによるNotchシグナルの上方制御

Research Project

Project/Area Number 18659085
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

高橋 智聡  Kyoto University, 医学研究科, 研究員 (50283619)

KeywordsRECK / Notch / Notchリガンド / 神経幹細胞 / ADAM / MT1-MMP / MMP / 大脳皮質
Research Abstract

本研究において、RECKがADAM10の内在性の阻害因子であること、RECK欠損マウス中枢神経系において、Notch受容体のリガンドであるDeltaのシェディングがADAM10依存的に亢進するために、Notchシグナルが減弱し、神経前駆体細胞の早熟分化が誘導されることを明らかにした(Nature Neurosci.10:838-45,2007)。一方、Nestin陽性細胞系列における.RECKの過剰(遷延)発現は、小脳症を引き起こした。面白いことに、このマウスでも、Notchシグナルの増強ではなく、減弱が観察された。つまり、ADAM10の活性は高すぎても低すぎてもNotchシグナルを撹乱する。実際、ADAM10欠損マウスでは、Notchシグナルが減弱するが、マウスにおいてADAM10はNotch受容体をシェディングしない。よって、後者においては、Notchリガンドと受容体を両方発現する細胞が増えるため、神経幹細胞間の方向性が生じなくなること、そして、Notchリガンドは同細胞で発現する(in-cis)受容体の活性化を抑制する作用があることが機序になると考えられた。これらの知見から、ADAM10活性が厳密に制御されることが中神経系発生において重要であることがわかった。一方、我々は、血管内皮細胞、間葉系幹細胞におけるRECKの役割を追求、RECKがNotchシグナル以外の増殖シグナルにも影響を与えることを発見した。血管内皮細胞において、RECKは、MMP依存的にインテグリン受容体の活性化を制御する。さらに、特定の血管増殖因子は、血管内皮細胞においてRECK発現を強く誘導する。RNA干渉法を用い増殖刺激下でRECKを誘導出来なくした細胞は、細胞老化を引き起こす。目下、この機序を探索中である。

  • Research Products

    (6 results)

All 2009 2008 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Rb regulates DNA damage response and cellular senescence through E2F-dependent suppression of N-Ras Isoprenylation.2009

    • Author(s)
      A. Shamma, Y. Takegami, T. Miki, S. Kitajima, M. Noda, T. Obara, T. Okamoto, C. Takahashi
    • Journal Title

      Cancer Cell 15

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RECK forms cowbell-shaped dimmers and inhibits MMP-catalyzed cleavage of fibronectin.2009

    • Author(s)
      A. Omura, T Matsuzaki, K. Miio, T. Ogura, M. Yamamoto, A, Fujita, K. Okawa, H. Kitayama, C. Takahashi, C. Sato, M. Noda
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 284

      Pages: 3461-3469

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Localization of the membrane-anchored MMP-regulator RECK at the neuromuscular junctions.2008

    • Author(s)
      S. Kawashima, T. Noda, E. Chandana, Y. Imamura, R. Takahashi, E. Adachi, C. Takahashi, M. Noda
    • Journal Title

      J. Neurochera. 104

      Pages: 376-385

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] RECKによる膜結合型メタロプロテアーゼ群の制御2008

    • Author(s)
      高橋智聡, 三木貴雄, 村口輝行, 竹上雄治郎, 北嶋俊輔
    • Organizer
      日本分子生物学会・生化学学会合同年会BMB2008シンポジウム
    • Place of Presentation
      神戸・ポートピアアイランド
    • Year and Date
      2008-12-10
  • [Presentation] RECK regulates Notch signaling during cortical development by directly interacting with ADAM102008

    • Author(s)
      T. Muraguchi, Y. Takegami, T. Miki, S. Kitajima, C. Takahashi
    • Organizer
      細胞生物学会ミニシンポジウム
    • Place of Presentation
      横浜・みなとみらい
    • Year and Date
      2008-06-29
  • [Remarks]

    • URL

      http://bisei15.mb.med.kyoto-u.ac.jp/medcoe/member/tokunin/takahashi.html

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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