成人T細胞白血病(ATL)モデル動物を用いた予防法治療法の開発

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18659115
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 長谷川 秀樹 国立感染症研究所, 感染病理部, 室長 (30301790)
• Keywords: HTLV-1 / ATLL / Tax / chemokine

Research Abstract

HTLV-1の調節遺伝子であるTaxをlck proximal promoterを用いて発達段階にある胸腺細胞にのみに発現させたトランスジェニックマウスを完成した。本マウスは白血病の発症をおこし、ヒトのATLLに特徴的である血管周囲性のひどい浸潤を多くの組織において示した。また腫瘍化した細胞はCD4-CD8-のダブルネガティブなpre-T cell由来の細胞であった。本研究では、このマウスを用いたがん細胞の多臓器への浸潤のメカニズムの解明を試みた。マウスにおけるケモカイン、及びケモカインレセプターの発現を浸潤状態と比較すると腫瘍細胞でのCXCL12/SDF-1α及びそのレセプターであるCXCR4の発現上昇は認められなかった。しかしchemotaxis assayによりマウス由来腫瘍細胞がin vitroにおいてケモカインCXCL12/SDF-1αに対し強い応答を示す事が分かった。そこで細胞内でのシグナル状態の解析を行った。すると恒常状態においてERK1/2のリン酸化が見られ、これはSDF-αによる刺激を加える事で更に増強した。このリン酸化は腫瘍細胞をMEKの阻害剤で処理することで抑えられた事から、SDF-1αの刺激によりMEK-ERK経路が働いている事が分かった。またSDF-αに対する走化性もMEKの阻害剤により抑制され、更にNF-kBの阻害剤の利用によっても走化性は抑えられた。この事からCXCL12/SDF01αへ対する腫瘍細胞の走化性にMEK-ERK経路とNF-kB経路が関与している事が考えられた。これら阻害剤は腫瘍細胞にアポトーシスを誘導も行なった。よってMEK、及びNF-kBの阻害剤がATLの治療においてよい候補となりうることが予想された。

Research Products

• [Journal Article] Development of Thymus-Derived T cell Leukemia/Lymphoma in Mice Transgenic for the Tax gene of Human T-Lymphotropic Virus Type-I (HTLV I). (2006)
  • Author(s): Hasegawa H, Sawa H, Lewis M, Orba Y, Sheehy N, Yamamoto Y, Ichinohe T, Tsunetsugu-Yokota Y, Katano H, Takahashi H, Matsuda J, Sata T, Kurata T, Nagashima K, Hall WW
  • Journal Title: Nature Medicien 12(4) Pages: 466-472
• [Journal Article] Protection against influenza virus infection by intranasal vaccine with Surfclam Powder as a mucosal adjuvant. (2006)
  • Author(s): Ichinohe T, Ito S, Kawaguchi A, Tamura S, Takahashi H, Sawa H, Moriyama M, Chiba J, Kurata T, Sata T, Hasegawa H^*
  • Journal Title: Journal of Medical Virology 78 Pages: 654-963
• [Journal Article] Monkeypox Highly attenuated vaccinia vaccine, LC16m8, that lacks expression of B5R membrane protein protects monkeys from monkeypox (2006)
  • Author(s): Saijo M., Ami Y., Suzaki Y., Nagata N., Iwata N., Hasegawa H., Ogata M., Fukushi S., Mizutani T., Sata T, Kurata T., Kurane I, Morikawa S
  • Journal Title: Journal of Virology 80(11) Pages: 5179-5188
• [Journal Article] Induction of Protective Immunity against Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) Infection using Highly Attenuated Recombinant Vaccinia Virus DIs. (2006)
  • Author(s): Ishii K., Hasegawa H., Nagata N., Mizutani T., Morikawa S., Tashiro M., Suzuki T., Taguchi F., Takemori T., Takatsugu-Yokota Y., Miyamura T.
  • Journal Title: Virology 20(8) Pages: 1329-1331
• [Journal Article] Distribution of PrPSc in Cattle with Bovine Spongiform Encephalopathy Slaughtered at Abattoirs in Japan. (2006)
  • Author(s): Iwata N., Sato Y., Higuchi Y., Nohtomi K., Nagata N., Hasegawa H, Tobiume M., Nakamura Y., Hagiwara K., Furuoka H., Horiuchi M., Yamakawa Y., Sata T.
  • Journal Title: Japanese Journal of Infectious Diseases 59(2) Pages: 100-107
• [Journal Article] Tristetraprolin inhibits HIV-1 production by binding to genomic RNA. (2006)
  • Author(s): Maeda M, Sawa H, Tobiume M, Tokunaga K, Hasegawa H, Ichinohe T, Sata T, Moriyama M, Hall WW, Kurata T, Takahashi I
  • Journal Title: Microbes and Infection. 8(11) Pages: 2647-2656
• [Journal Article] Intranasal administration of adjuvant-combined recombinant influenza virus HA vaccine protects mice from the lethal H5N1 virus infection. (2006)
  • Author(s): Asahi-Ozaki Y., Itamura S., Ichinohe T., Strong P., Tamura S., Takahashi H., Sawa H., Moriyama M., Tashiro M., Sata T., Kurata T., Hasegawa H.
  • Journal Title: Microbes and Infection. 8(12-13) Pages: 2706-2714
• [Journal Article] Participation of both host and virus factors in induction of severe acute respiratory syndrome (SARS) in F344 rats infected with SARS coronavirus. (2006)
  • Author(s): Nagata N, Iwata N, Hasegawa H, Fukushi S, Yokoyama M, Harashima A, Sato Y, Saijo M, Morikawa S, Sata T
  • Journal Title: Journal of Virology 81(4) Pages: 1848-1857