| Research Abstract |
慢性閉塞性肺疾患(COPD),アトピー性皮膚炎および関節リウマチなど慢性炎症を基礎とする疾患は増加傾向にあり,現代の大きな社会問題となっている.これら慢性炎症の殆どは難治性であり,非ステロイド性抗炎症薬では十分に奏効せず,一方,グルココルチコイド製剤は長期投与によって重篤な副作用を生じる.グルココルチコイドのように奏効し副作用が少ない高品位な医薬品の開発を行うために,我々は,多くの漢方方財に含まれる甘草の主成分であるグリチルリチン(GL)をそのリード化合物となり得ると考え,研究を進めている.本研究では,GLの作用機序の詳細を分子レベルで解明,最終的には受容体を同定し,新規創薬ターゲットとして提唱することを目的としている.本年度は,主に,炎症性サイトカインシグナルにおけるGLの阻害部位を明らかとし,GL受容体を検索するためのソースを絞り込むことと,GLの実効性をより明確にするためのin vivo試験を行った.その結果,GLは転写因子NF-κBの活性抑制作用をもつものの,そのサブユニットであるp65タンパク質の核移行には影響しないことがわかり,GLの作用部位が核内にあることを強く示唆するデータを得た.一方,GLは転写因子NF-κBに繋がるLPSだけでなくSTAT6の活性化を生じるTh2サイトカインによる気道粘液の産生亢進にも著明な抑制作用をもつことが判明し,GL受容体が種々の炎症を引き起こすNF-κBおよびSTAT6の両転写因子を抑制する,これまでにない広い作用スペクトルをもつ抗炎症薬となり得ることが示唆された.これらの成績は,次年度のGL受容体の解明に向けた基礎データであるとともに,本研究により画期的な抗炎症薬を開発できる可能性を強く示唆する重要な成績である.
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