統合失調症の二重衝撃仮説(Two hit hypothesis)の証明

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18659333
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 松崎 秀夫 Osaka University, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (00334970)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 和彦 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (80263911) ; 土屋 賢治 浜松医科大学, 医学部, 助教 (20362189) ; 杉原 玄一 浜松医科大学, 医学部, 助教 (70402261) ; 岩田 泰秀 浜松医科大学, 医学部, 助教 (10285025)
• Keywords: 統合失調症 / 二重衝撃仮説 / GAD67

Research Abstract

本課題は,統合失調症の「二重衝撃仮説(Two hit hypothesis)」の証明を目的とする。これは遺伝因としての「First hit(第一衝撃)」が統合失調症の脆弱性を形成し,ついで環境因としての「Second hit(第二衝撃)」が加わって統合失調症が発症する,とする仮説である。
昨年度まで、我々は子宮内胎児仮死経験ラットに認められる(1)メタンフェタミン投与後の移所行動量亢進,(2)海馬のBrdU陽性細胞数減少,(3)海馬の顆粒細胞数減少、の知見を得て、第34回日本脳科学会での発表を行った(現在投稿準備中)。この成果から,GAD67ノックアウトマウス(GAD67(+/-))に第二衝撃としての子宮内胎児仮死を経験させる実験を試みたが,子宮内仮死を経験することによってマウスがほとんど死んでしまったため,子宮内仮死について実験条件を再び検討した。その結果,現在のプロトコールをマウスに適用してモデルを作成することは困難との結論に至り,プロトコールを改善しても再現性のある実験結果が得られなかったため,本研究補助を受ける年度内に子宮内胎児仮死経験マウスを作ることを事実上断念した。
GAD67遺伝子改変マウスの再解析では,行動量の日内変動,ドパミン作動薬(メタンフェタミン)による移所行動量,PPI,社会的行動(Social Interaction)に有意な変化が認められなかった。さらに現在所有する動物実験設備下ではGAD67遺伝子改変マウスの交配・出生の効率が悪いこともあり,今後の行動実験に十分なマウスの提供ができない見通しも判明した。
以上の理由により,本研究計画を本年度内限りで中止することを決定した。

Research Products

• [Journal Article] Decreased expression of reelin receptor VLDLR in peripheral lymphocytes of drug-naive schizophrenic patients. (2008)
  • Author(s): Suzuki K, Nakamura K, Iwata Y, Sekine Y, Kawai M, Sugihara G, Tsuchiya KJ, Suda S, Matsuzaki H, Takei N, Hashimoto K, Mori N.
  • Journal Title: Schizophrenia Research 98(1-3) Pages: 148-56
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene and expression analyses reveal enhanced expression of pericentrin 2 (PCNT2) in bipolar disorder. (2008)
  • Author(s): Anitha A, Nakamura K, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Takei N, Iwata Y, Suzuki K, Sekine Y, Matsuzaki H, Kawai M, Miyoshi K, Katayama T, Matsuzaki S, Baba K, Honda A, Hattori T, Shimizu S, Kumamoto N, Tohyama M, Yoshikawa T, Mori N.
  • Journal Title: Biological Psychiatry (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic analyses of Roundabout (ROBO) axon guidance receptors in autism. (2008)
  • Author(s): Anitha A, Nakamura K, Yamada K, Suda S, Thanseem I, Tsujii M, Iwayama Y, Hattori E, Toyota T, Miyachi T, Iwata Y, Suzuki K, Matsuzaki H, Kawai M, Sekine Y, Tsuchiya K, Sugihara GI, Ouchi Y, Sugiyama T, Koizumi K, Higashida H, Takei N, Yoshikawa T, Mori N.
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic analyses of the brain-derivedneurotrophic factor (BDNF) gene in autism. (2007)
  • Author(s): Nishimura K, Nakamura K, Anitha A, Yamada K, Tsujii M, Iwayama Y, Hattori E, Toyota T, Takei N, Miyachi T, Iwata Y, Suzuki K, Matsuzaki H, Kawai M, Sekine Y, Tsuchiya K, Sugihara G, Suda S, Ouchi Y, Sugiyama T, Yoshikawa T, Mori N.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communication 356(1) Pages: 200-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 統合失調症と神経幹細胞 (2007)
  • Author(s): 松崎秀夫, 岩田泰秀, 鈴木勝昭, 森則夫
  • Journal Title: 分子精神医学 7(2) Pages: 21-26
• [Journal Article] Disruption of Reelin signaling attenuates methamphetamine-induced hyperlocomotion. (2007)
  • Author(s): Matsuzaki H, Minabe Y, Nakamura K, Suzuki K, Iwata Y, Sekine Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Suda S, Takei N, Nakahara D, Hashimoto K, Nairn AC, Mori N, Sato K.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience 25(11) Pages: 3376-84
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SNP analyses of growth factor genes EGF, TGF-β1, and HGF revealhaplotypic association of EGF with autism. (2007)
  • Author(s): Toyoda T, Nakamura K, Yamada K, Thanseem I, Anitha A, Suda S, Tsujii M, Iwayama Y, Hattori E, Toyota T, Miyachi T, Iwata Y, Suzuki K, Matsuzaki H, Kawai M, Sekine Y, Tsuchiya K, Sugihara GI, Ouchi Y, Sugiyama T, Takei N, Yoshikawa T, Mori N.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communication 360(4) Pages: 715-20
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Neurogenesis correlates sensorimotor gating via activation of hippocampal Akt (2007)
  • Author(s): Matsuzaki H, Wakuda T, Iwata Y, Seki N, Suzuki K, Suda S, Takei N, Tohyama M, Mori N
  • Organizer: The 37th annual meeting Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, CA, USA
  • Year and Date: 2007-11-06
• [Presentation] 神経新生は海馬AKTの活性化を介して感覚運動系制御に関与している (2007)
  • Author(s): 松崎秀夫, 和久田智靖, 関規寛, 岩田泰秀, 鈴木勝昭, 武井教使, 遠山正彌, 森則夫
  • Organizer: 第50回日本神経化学会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2007-09-11
• [Presentation] 成人高機能自閉症患者血清における成長因子の動態 (2007)
  • Author(s): 松崎秀夫, 岩田泰秀, 土屋賢治, 杉原玄一, 須田史朗, 鈴木勝昭, 中村和彦, 武井教使, 橋本謙二, 森則夫
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2007-07-12
• [Presentation] 脳内神経再生の修飾による統合失調症の新しい治療法開発の試み (2007)
  • Author(s): 和久田智靖, 松崎秀夫, 岩田泰秀, 関規寛, 鈴木勝昭, 武井教使, 遠山正彌, 森則夫
  • Organizer: 第29回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2007-07-11
• [Presentation] 脳内神経再生の修飾による統合失調症の新しい治療法開発の試み (2007)
  • Author(s): 松崎秀夫, 和久田智靖, 土手基慶, 岩田泰秀, 鈴木勝昭, 遠山正彌, 森則夫
  • Organizer: 第34回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 島根県出雲市
  • Year and Date: 2007-06-08
• [Presentation] 統合失調症病態モデルとしての子宮内仮死経験ラットの検討 (2007)
  • Author(s): 和久田智靖, 松崎秀夫, 土手基慶, 岩田泰秀, 鈴木勝昭, 遠山正彌, 森則夫
  • Organizer: 第34回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 島根県出雲市
  • Year and Date: 2007-06-08
• [Presentation] 成人自閉症患者における血清グルタミン酸濃度の上昇 (2007)
  • Author(s): 四戸敦子, 橋本謙二, 中村和彦, 辻井正次, 岩田泰秀, 松崎秀夫, 杉山登志郎, 伊豫雅臣, 武井教使, 森則夫
  • Organizer: 第34回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 島根県出雲市
  • Year and Date: 2007-06-08