2007 Fiscal Year Annual Research Report
ユビキチン化封入体を形成する神経変性疾患におけるヒストンジアセチラーゼ4の役割
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18680031
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
藤ヶ崎 純子 Jikei University School of Medicine, 医学部, 講師 (60312021)
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| Keywords | 神経変性疾患 / ユビキチン / ヒストンジアセチラーゼ / 核内封入体 / アミロイド前駆蛋白類似蛋白 |
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| Research Abstract |
本研究はユビキチン化封入体を形成する神経変性疾患の発症に関わるメカニズムを新たに解明する事を目的としている。ユビキチン化封入体を形成する神経変性疾患の細胞モデルとして脊髄小脳失調症7型(spinocerebellar ataxia type7:SCA7)の細胞モデル、およびプロテアソーム阻害による封入体形成細胞モデルを用いた。これらのモデル細胞にて、強制発現したヒストンジアセチラーゼ4(HDAC4)とユビキチン化封入体との関連を検索した。HDAC4の細胞質内、核内への輸送を阻害する実験を行ったが、ユビキチン化封入体の形成過程との直接的な関係を見いだすことはできなかった。その為、SCA7の細胞モデルを用いての疾患の発症メカニズムに関与する他の因子を同定することを試みた。昨年度までにSCA7においてアミロイド前駆蛋白類似蛋白(APLP)が、SCA7のユビキチン化核内封入体形成に関連することを解明したが、更にSCA7においてAPLPがcaspase-3によるプロセッシングを受け、神経細胞死を誘導しうる事を明らかにした。アルツハイマー病の発症に関与するAPLPが他の神経変性疾患の発症にも関連することを新たに見いだした点に意義がある。また、ユビキチンモチーフ蛋白であるsmall ubiquitin modifier(SUMO)蛋白がSCA7の原因遺伝子産物であるataxin-7に結合し、蛋白凝集過程に影響を与える可能性があることを新たに見いだした。更に、SCA7の細胞モデルから抽出したmRNAを用いて、マイクロアレイによる遺伝子発現解析を行い、SCA7の原因となる異常蛋白の発現に連動して、発現が促進ならびに抑制される蛋白を同定した。
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