大脳新皮質の神経前駆細胞におけるG蛋白質シグナリングの役割

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18680901
• Research Category: Grant-in-Aid for Special Purposes
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 眞田 佳門 東京大学, 大学院理学系研究科, 助手 (50431896)
• Keywords: 大脳新皮質 / 三量体G蛋白質 / 神経発生 / Lis1 / MDCK細胞 / 非対称分裂 / 神経前駆細胞

Research Abstract

大脳新皮質の発生期において、大脳皮質神経細胞は神経前駆細胞から生み出される。大脳新皮質形成の初期段階では、神経前駆細胞は対称分裂し、二つの神経前駆細胞を生み出してその数を増やす。一方、発生が進むのに伴って神経前駆細胞は非対称分裂し、一つの神経細胞と一つの神経前駆細胞という、互いに異なる二つの細胞を生み出す。つまり、発生期の大脳新皮質では、前駆細胞の分裂様式が巧妙に調節されることによって、適切な数の神経細胞が生成され、脳の正常な発達が達成される。私はこれまで、「神経前駆細胞の非対称分裂が細胞の分裂方向によって制御される」ことを実験的に示し、その過程において「三量体G蛋白質のβγサブユニット(Gβγ)が分裂方向を制御して対称分裂から非対称分裂へとスイッチさせる」ことを見出した。しかしながら、Gβγがいかにして紡錘体の方向を調節しているのか、その分子メカニズムは謎である。この分子機構を明らかにすることは、対称分裂から非対称分裂へのスイッチング機構を知るためにも極めて重要である。本年度の研究により、Gβγが微小管結合分子であるLis1と結合することを見出した。GβγがGαと結合して三量体(不潜性化型)を形成していると、Lis1と結合できないことから、Gβγは活性化するとLis1と結合すると考えられた。MDCK細胞は極性を持つ細胞であり、分裂中の細胞において、紡錘体の方向は、アピカルーベーサル軸と垂直になるよう厳密に調節されている。このことから、MDCK細胞は細胞極性の研究に頻繁に用いられている。このMDCK細胞においてGβγをノックダウンすると、分裂中の細胞の紡錘体が顕著に傾くことを見出した。つまり、Gβγが紡錘体の方向を制御していることが明らかとなった。この現象は、Lis1をノックダウンしても観察できることから、GβγがLis1を介して紡錘体の方向調節を行っていると推測できた。Lis1は1型滑脳症の原因遺伝子としても有名であり、滑脳症の発症メカニズムを考える上でも、本研究による成果は重要である。