2007 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性メディエータとしての遊離脂肪酸の分子機構の解明と医学応用
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18689022
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
菅波 孝祥 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 助教 (50343752)
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| Keywords | 飽和脂肪酸 / 多価不飽和脂肪酸 / 炎症 / Toll-like receptor 4 / 脂肪細胞 / マクロファージ / 肥満 / メタボリックシンドローム |
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| Research Abstract |
1)遊離脂肪酸の産生調節に関する検討:
肥満に伴って脂肪組織に浸潤するマクロファージは、脂肪組織の炎症性変化(炎症性サイトカインの産生亢進と抗炎症性サイトカインの産生減少)を惹起するのみならず遊離脂肪酸の産生調節に重要な役割を果たすことを、マクロファージ機能に異常を有するマウス(CCR2欠損マウス、TLR4遺伝子変異C3H/HeJマウス)を用いて明らかにした(Biochem. Biophys. Res. Commun.354:45-49,2007;投稿準備中)。また、3T3-Ll脂肪細胞の長期間培養系を用いて、マクロファージ浸潤に先行する脂肪細胞の肥大化の分子機構を検討した結果、脂肪細胞の肥大化に伴うMCP-1産生亢進をはじめとする炎症性変化には、ERKの活性化とMAPKファミリーの負の制御因子であるMKP-1の発現低下が重要であることを見出した(J. Biol. Chem.282:25445-25452,2007)。
2)遊離脂肪酸の機能的意義に関する検討:
魚油に多く含まれるn-3多価不飽和脂肪酸(n-3PUFAs)は飽和脂肪酸により誘導される炎症性変化に強力に拮抗する。我々は、メタボリックシンドロームの診断基準を満たす肥満患者において、代表的なn-3PUFAsであるEPAが高感度CRPや動脈硬化惹起性リポタンパクを減少すること、抗炎症性サイトカインであるアディポネクチンの血中濃度を増加することを見出した(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.27:1918-1925,2007)。その分子機構として、脂肪細胞とマクロファージの共培養系を用いて、EPAが、主にマクロファージに対する炎症抑制作用を介して脂肪細胞のアディポネクチン産生を増加することを明らかにした。以上より、n-3PUFAsの抗炎症作用が心血管イベントの抑制に関与する可能性が示唆された。
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