薬物依存の形成機序の解明-マトリクスメタロプロテアーゼの関与-

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18790052
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 溝口 博之 Nagoya University, 環境医学研究所, 助教 (70402568)
• Keywords: matrix metalloproteinase / tissue inhibitor of matrix metallopreoteinase / ドパミン / ドパミン受容体 / メタンフェタミン / ドパミントランスポーター

Research Abstract

21世紀を迎えた今日、薬物依存あるいは薬物乱用は歯止めがないまま依然としてさらなる悪化の傾向をたどっている。日本においては覚せい剤事犯の若年化が進み、薬物依存は深刻な問題であり、法的にも社会的にも、そして何よりも医学的に正しく対処する必要がある。我々は、メタンフェタミン(methamphetamine, METH)と麻薬性鎮痛薬であるモルヒネに共通した薬物依存の形成機構を解明するために、各々の薬物を連続投与したラット脳における遺伝子発現の変化をDNAアレイを用いて網羅的に解析した。その結果、細胞外マトリックスプロテアーゼ関連タンパクが大きく変動している事が示された。そこで、私は本科学研究費補助金を用いて、細胞外マトリックスプロテアーゼの一つであるmatrix metalloproteinase-2(MMP-2)、MMP-9およびその抑制因子tissue inhibitor of MMP-2(TIMP-2)の薬物依存への関わりについて検討した。その結果、METHの連続投与により、MMP-2、MMP-9、TIMP-2の発現が増加することを初めて見出した。さらに、MMP/TIMPシステムはドパミントランスポーター(DAT)やドパミン受容体機能の調節を介してMETHによる細胞外ドパミン量の増加を増強することにより、METHによる行動感作や報酬効果の調節に関与している可能性を明らかにした。近い将来、この経路に作用する選択的薬剤を開発することができれば、薬物依存を根絶することができると期待している。

Research Products

• [Journal Article] Neuropsychotoxicity of abused drugs: involvement of matrix metalloproteinase-2 and -9 and tissue inhibitor of matrix metalloprote inase-2 in methamphetamine-induced behavioral sensitization and reward in rodents. (2008)
  • Author(s): Mizoguchi H, Yamada K, Nabeshima T.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences 106(1) Pages: 9-14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improvement by minocycline of methamphetamine-induced impairment of recognition memory in mice. (2008)
  • Author(s): Mizoguchi H, Takuma K, Fukakusa A, Ito Y, Nakatani A, Ibi D, Kim HC, Yamada K
  • Journal Title: Psychopharmacology(Berl) 196(2) Pages: 233-241
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tissue plasminogen activator is not involved in methamphetamineinduced neurotoxicity. (2008)
  • Author(s): Fukakusa A, Mizoguchi H, Koike H, Nabeshima T, Takuma K, Yamada K
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences 106(2) Pages: 321-324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of matrix metalloproteinase (MMP) and tissue inhibitor of MMP (TIMP) in methamphetamine-induced behavioral sensitization and reward: Implications for dopamine receptor downregulation and dopamine release (2007)
  • Author(s): Mizoguchi H, Yamada K, Niwa M, Mouri A, Mizuno T, Noda Y, Nitta A, Itohara S, Banno Y, Nabeshima T.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry 102(5) Pages: 1548-1560
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Reduction of methamphetamine-induced sensitization and reward, but not congnitive impairment, in matrix metalloproteina se-2 and-9 deficient mice. (2007)
  • Author(s): Mizoguchi H, Yamada K, Niwa M, Mouri A, Mizuno T, Noda Y, Nitta A, Itohara S. Banno Y. Nabeshima T
  • Organizer: The 37th Annual meeting Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2007-11-03
• [Presentation] メタンフェタミン連続投与による異常行動とマトリクスメタロプロテアーゼの生理活性変化 (2007)
  • Author(s): 溝口博之, 山田清文, 丹羽美苗, 毛利彰宏, 水野朋子, 野田幸裕, 新田淳美, 糸原重美, 坂野喜子, 鍋島俊隆
  • Organizer: 第42回日本アルコール・薬物医学会, 第19回日本アルコール精神医学会, 第10回ニコチン・薬物依存研究フォーラム合同学術総会
  • Place of Presentation: 滋賀県、大津市
  • Year and Date: 2007-09-28