2008 Fiscal Year Annual Research Report
変異酵素の構造安定化に基づいたリソソーム病治療薬の開発
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18790086
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
加藤 敦 University of Toyama, 附属病院, 准教授 (60303236)
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| Keywords | リソソーム病 / イミノ糖 / ケミカルシャペロン / 小胞体品質管理機構 / グリコシダーゼ |
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| Research Abstract |
Gaucher diseaseは、リソソーム酵素であるβ-グルコセレブロシダーゼの遺伝的活性低下に起因するリソソーム病の1つである。本疾患のうち亜型では、酵素の合成には異常は認められないが、正しい三次元構造をとれないことが疾患の発症原因の1つとされている。本年度は、昨年度にピロリジン型イミノ糖に活性部位指向的なケミカルシャペロン効果が確認されたという成果を踏まえ、ターゲットをピロリジン型イミノ糖に絞り、不安定な変異酵素を安定化させうる適切な配位を探るとともに製剤化を目指したデザインを行った。その結果、これまでピロリジン型イミノ糖は、ピロリジン型イミノ糖と比べ、水溶液中におけるコンフォメーションが安定せず、特定のグリコシダーゼに対し選択的に結合することは難しいとされてきたが、誘導体化を行うことにより、生体内のpHに依存することなく、ほぼ一定のコンフォメーションを保たせることが可能であることが明らかになった。また、実際に各種グリコシダーゼに対する結合指向性を測定したところ、β-ガラクトシダーゼやα-グルコシダーゼに対する親和性は低下し、目的とするβ-グルコセレブロシダーゼに対する明らかな選択性の向上が認められた。また、これら誘導体を細胞に添加したところ、酵素活性の有意な上昇が認められた。今後、生体内への吸収及び代謝過程などを明らかにしていく必要があるが、これらピロリジン型イミノ糖は、新しいタイプのケミカルシャペロンと成り得る可能性があると考えている。
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