内因性カルシニューリン抑制蛋白質ZAKI-4βの心筋肥大化制御分子としての役割

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18790269
• Research Institution: Aichi Gakuin University
• Principal Investigator: 小畑 孝二 Aichi Gakuin University, 歯学部, 助教 (40378229)
• Keywords: 遺伝子組み換えマウス / 心肥大 / 心筋線維化 / ZAKI-4β / カルシニューリン / アンギオテンシンII / 心機能 / 内因性カルシニューリン抑制因子

Research Abstract

代表者は、ZAKI-4β蛋白質が内因性心肥大抑制分子であるという仮説に至り、世界に先駆けZAKI-4βを心臓特異的に過剰発現するトランスジェニックマウスを作製した。昨年度は、昇圧および肥大因子であるアンギオテンシンIIの持続的な刺激を2週間与えることによって惹起される心肥大が、このZAKI-4βマウスでは観察されないことを明らかにした。本年度は、さらに長期的なアンギオテンシンII刺激に対する効果を検討した。投与開始4週間後、ペントバルビタールで麻酔し、心エコーによる心機能あるいは血行動態等の生理的解析を行った後屠殺し、心筋組織を採取し、種々の遺伝子発現あるいは病理学的解析等を行った。その結果として非常に特徴的であったのは、野生型マウスではアンギオテンシンII投与によって求心性左室肥大が惹起されるが、ZAKI-4βマウスでは遠心性左室肥大を呈したことである。組織学的にみると、その心臓は、心筋細胞の肥大化は抑制されていたが、線維化を示すアザン染色陰性の間質部位が多く観察された。結論として、心臓におけるZAKI-4β蛋白質の役割は、種々のストレスに対する心筋細胞の肥大化をカルシニューリンの活性化を抑制することで負に制御する内因性分子であることが証明された。しかしながら、心筋細胞肥大化は一義的には代償機構であり、長期のストレスに対して強制的に細胞肥大を抑制することは、むしろ心臓に対して負の効果をもたらした可能性が示唆された。