2006 Fiscal Year Annual Research Report
核移行シグナルをつけたAktの遺伝子導入による心肥大抑制作用
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18790497
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
辻田 靖之 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (60343224)
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| Keywords | 心肥大 / 心不全 / アポトーシス / Akt / 遺伝子治療 / 核移行シグナル / 心房性ナトリウム利尿ペプチド |
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| Research Abstract |
Aktは心筋細胞における生存シグナル伝達の中心をなす分子の一つである。心不全治療を目的としたAkt遺伝子導入はこれまで恒常活性型Aktが用いられてきたが、恒常活性型Aktは主に細胞質内で生理的範囲を逸脱した活性を示し、そのトランスジェニックマウスは肥大型心筋症を呈してしまう。そこで我々はAktの抗アポトーシス作用の中心が核に存在することに注目し、野生型Aktに核移行シグナルをつけたDNA construct(Akt-nuc)を作り、アデノウイルスを使って新生仔ラット心筋細胞に発現させた。その結果phospho AktのレベルやAktのキナーゼ活性は亢進し、恒常活性型Aktと同様にアポトーシスが抑制されたが、細胞肥大は認めず、逆にエンドセリン-1による細胞肥大を抑制した。Akt-nuc発現心筋細胞では対照に比べて心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の発現が上昇しており、Akt-nucの心筋細胞肥大抑制効果はグアニルシクラーゼA(GC-A)レセプター阻害薬やプロテインキナーゼG(PKG)阻害薬存在下では消失した。これらの結果からAkt-nucの心筋細胞肥大抑制効果はANP、GC-Aレセプター、PKGを介していることが証明された。次にAkt-nucを心筋特異的に発現するトランスジェニックマウスを作成した。Akt-nucマウスは心肥大をきたすことなく正常に発育した。胸部大動脈縮窄による心肥大を誘発させると、Akt-nucマウスでは対照に比べて心肥大が遅れることが確認され、Akt-nucマウスの心筋細胞では対照に比べてANPの発現が上昇していた。またAkt-nucマウスでは対照に比べて慢性期の左室駆出率の低下が軽度で死亡率が低下した。これらの結果からAkt-nucはANP発現亢進を介して心肥大抑制効果に働いていることが証明された。Akt-nucはこれまでの恒常活性型Aktと異なり、抗アポトーシス効果と心肥大抑制効果をあわせて持つというユニークな特徴が証明された。
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[Journal Article] Alcohol consumption and coronary artery calcium in middle-aged Japanese men2006
Author(s)
Okamura T, Kadowaki T, Sekikawa A, Murata K, Miyamatsu N, Nakamura Y, El-saed A, Kashiwagi A, Maegawa H, Nishio Y, Takamiya T, Kanda H, Mitsunami K, Kita Y, Edmundowicz D, Tamaki S, Tsujita Y, et al.
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Journal Title
Am J Cardiol 98(2)
Pages: 141-144
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