2007 Fiscal Year Annual Research Report
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18790695
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
村上 洋介 Tokyo Medical and Dental University, 医学部, 非常勤講師 (30415319)
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| Keywords | 細胞周期 / 発現制御 / 関節リウマチ |
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| Research Abstract |
関節リウマチ(RA)は、炎症性細胞の浸潤と滑膜線維芽細胞の増殖を特徴とする慢性炎症性疾患である。RA治療の従来の治療法は主に炎症の是正を目的としており、治療に限界がある。申請者らは、サイクリン依存性キナーゼ阻害分子(CDKI;pl6^<ink4a>,p21^<cip1> etc)によって滑膜細胞の増殖を直接抑制し、RAの病態を制御するという「細胞周期制御療法」研究を行っている。この研究の中で、RA滑膜細胞では、p21^<CiP1>の強制発現によって内因性p16^<INK4a>発現が特異的に誘導されることを見出した。さらに申請者はこのp16^<INK4a>の誘導は、mot-2が介在していることを前年度に明らかにした。
しかしながら、今年度、mot-2によるp16^<INK4a>の発現誘導はルシフェラーゼアッセイによって再現性が認められなかった。また、pl6^<INK4a>を恒常的に発現しているHela細胞のmot-2をsiRNAによりノックダウンしても、p16^<INK4a>の発現に変化が無かった。これらのことから、mot-2はp16^<INK4a>の発現誘導に関わらないと結論づけた。そこで、p16^<INK4a>を誘導する候補因子を再度探索するため、p21^<Cip1>遺伝子導入で変動する候補分子を線維芽細胞株で強制発現させ、p16^<INK4a>の発現を定量的PCR法で網羅的に検索した。しかしながら、いずれの候補分子もp16^<INK4a>の発現増加が認められなかった。このため、近年タンパク発現の制御に重要な役割を果たしていることが明らかになりつつあるmicroRNA(miRNA)に着目し、p21^<Cip1>を遺伝子導入した滑膜線維芽細胞で変動のあるmiRNAをmiRNAアレイで複数同定した。現在、これらmiRNAのp16^<INK4a>発現に及ぼす作用を検討し、p21^<Cip1→miRNA→p16^<INK4a>の新規経路の同定を目指している。この経路を同定することはp16^<INK4a>の発現制御を可能にし、新規RA治療法の開発につながると考えられる。
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